第四章、 药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用

第一节、灭菌制剂

知识点一、灭菌制剂和无菌制剂的基本要求

知识点二、注射剂

知识点三、输液

知识点四、注射用无菌粉末

知识点五、眼用制剂

知识点六、植入剂

知识点七、冲洗剂

知识点八、烧伤及严重创伤用外用制剂

知识点一、灭菌制剂和无菌制剂的基本要求

大纲要求：

灭菌与无菌制剂分类、特点与一般质量要求

一、概述

(1)灭菌制剂指用某一物理、化学方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂。(重点)

(2)无菌制剂指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何活的微生物的一类药物制剂。(重点)

(3) 灭菌制剂和无菌制剂的分类：根据给药方式、给药部位、临床应用等特点进行分类。（熟悉）

注射剂：用针头注入人体的制剂，如小容量注射剂、大型输液、冻干粉针等；

植入型制剂：用埋植方式给药的制剂，如植入片、植入棒、植入微球、原位凝胶等；

眼用制剂：用于眼部疾病的制剂，如滴眼液、眼用膜剂、眼膏和眼用凝胶等；

局部外用制剂：用于外伤、烧伤以及溃疡等创面用制剂，如溶液、凝胶、软膏和气雾剂等；

其他用制剂：手术时使用的制剂，如冲洗剂、止血海绵剂和骨蜡等。

(4) 灭菌制剂和无菌制剂，除应符合制剂的一般要求外，还必须符合下列各项质量要求（重点）：①无菌；②无热原；③可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定；④安全性高；⑤渗透压应和血浆的渗透压相等或接近；⑥ph应和血液或组织的ph相等或相近；⑦具有一定的稳定性；⑧其降压物质需符合规定。

知识点二、注射剂

（一）注射剂的分类和特点

1. 注射剂的分类

根据《中国药典》通则规定，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。

(1) 注射液：系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌液体制剂。

(2) 注射用无菌粉末：系指原料药物或与适宜辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物。

(3) 注射用浓溶液：系指原料药物与适宜辅料制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。生物制品一般不宜制成注射用浓溶液。

2. 注射剂的特点 (重点)

(1)药效迅速、剂量准确、作用可靠。(2)可适用于不宜口服给药的患者和不宜口服的药物。(3)可发挥局部定位作用。但注射给药不方便，注射时易引起疼痛。(4)易发生交叉污染、安全性不及口服制剂。(5)制造过程复杂，对生产的环境及设备要求高，生产费用较大，价格较高。

3. 注射剂的质量要求 （重点）

(1) ph：注射剂的ph应和血液ph相等或相近。一般控制在4—9的范同内。同一品种的ph允许差异范围不超过±1.0。

(2) 渗透压：对用量大、供静脉注射的注射剂应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。

(3) 稳定性：必要的物理稳定性和化学稳定性，以确保产品在贮存期内安全、有效。

(4) 安全性：注射剂必须对机体无毒性、无刺激性，降压物质必须符合规定，确保安全。

(5) 澄明：溶液型注射液应澄明，不得含有可见的异物或不溶性微粒。

(6) 无菌：注射剂内不应含有任何活的微生物。

(7) 无热原：注射剂内不应含热原，热原检查必须符合规定。

（二）注射剂的溶剂与附加剂

1．制药用水  (重点)

《中国药典》所收载的制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水（天然水经净化处理所得的水）。

(1) 纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的制药用水，不含任何附加剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

(2) 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，是最常用的注射用溶剂。注射用水可作为注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的清洗溶剂。

(3) 灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。灭菌注射用水灌装规格应该适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染。

(4) 注射用水的质量要求：除一般蒸馏水的检查项目，如ph、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外．还必须通过细菌内毒素（热原）检查和无菌检查。

2. 注射用油

常用的有大豆油、茶油、麻油等植物油。

3. 其他注射用溶剂

(1) 乙醇：本品与水、甘油、挥发油等可任意混溶，可供静脉或肌内注射。采用乙醇为注射溶剂浓度可达50%。

(2) 丙二醇

(3) 聚乙二醇：本品与水、乙醇相混溶，化学性质稳定，peg300、pec 400均可用作注射用溶剂。

(4) 甘油：本品与水或醇可任意混溶，但在挥发油和脂肪油中不溶。

4. 注射剂的附加剂

目的：①增加药物溶解度；②增加药物稳定性；⑧调节渗透压；④抑菌；⑤调节ph; ⑥减轻疼痛或刺激。条件：应对机体无毒性，与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效与含量测定。

（三）热原

热原是微生物产生的一种内毒素，它是能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。大多数细菌都能产生热原，其中致热能力最强的是革兰阴性杆菌。霉菌甚至病毒也能产生热原。

“热原反应”：含有热原的注射剂，特别是输液注入人体时，有30至90分钟的潜伏期，然后就会出现发冷、寒战、体温升高、身痛、发汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃左右，严重者还会出现昏迷、虚脱，甚至危及生命。

1. 热原的性质（重点）

(1) 水溶性：由于磷脂结构上连接有多糖，所以热原能溶于水。

(2) 不挥发性：热原本身没有挥发性，但因溶于水，在蒸馏时，可随水蒸气雾滴进入蒸馏水中，故蒸馏水器均应有完好的隔沫装置，以防止热原污染。

(3) 耐热性：一般经60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，但在120℃下加热4小时能破坏98%左右，在180℃—200℃干热2小时或250℃ 30~ 45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。由此可见，在通常采用的注射剂灭菌条件下，热原不能被完全破坏。

(4) 过滤性：一般滤器均可通过，不能被截留去除，但活性炭可吸附热原，纸浆滤饼对热原也有一定的吸附作用。

(5)其他性质：热原能被强酸、强碱、强氧化剂如高锰酸钾、过氧化氢以及超声波破坏。热原在水溶液中带有电荷，也可被某些离子交换树脂所吸附。

2. 热原的污染途径 （重点）

(1)溶剂带入：这是注射剂被热原污染的主要途径。

(2)原辅料带入

(3)容器或用具带入

(4)制备过程带入

(5)使用过程带入

3. 热原的除去方法 （重点）

(1) 除去药液或溶剂中热原的方法：①吸附法：活性炭是常用的吸附剂。②离子交换法：热原分子上含有磷酸根与羧酸根，带有负电荷，因而可以被弱酸性阳离子交换树脂吸附。

③凝胶滤过法：也称分子筛滤过法，例如用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水。④超滤法：一般用3~ 15nm超滤膜除去热原。本法利用高分子薄膜的选择性与渗透性，在常温条件下，依靠一定的压力和流速，达到除去溶液中热原的目的。

⑤反渗透法：通过三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜除去热原。⑥其他方法：采用两次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间，处理含有热原的葡萄糖或甘露醇注射液亦能得到热原合格的产品。微波也可破坏热原。

(2) 除去容器或用具上热原的方法：①高温法：对于耐高温的容器或用具，如注射用针筒及其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，经180℃加热2小时或250℃加热30分钟，可以破坏热原。②酸碱法：对于耐酸碱的玻璃容器、瓷器或塑料制品，用强酸强碱溶液处理，可有效地破坏热原，常用的酸碱液为重铬酸钾硫酸洗液、硝酸硫酸洗液或稀氢氧化钠溶液。

（四）溶解度与溶出速度

1. 溶解度及其影响因素

(1) 影响溶解度的因素（重点）：①药物分子结构与溶剂：若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用，则药物溶解度小，反之，则溶解度大。②温度：δh_f>o为吸热过程，溶解度随温度升高而升高；如果δh_f<0，为放热过程，溶解度随温度升高而降低。

③药物的晶型：稳定型药物溶解度小，无定型药物溶解度大。药物结晶过程中，因溶剂分子加入而使晶体的晶格发生改变，得到的结晶称溶剂化物，该现象称伪多晶现象。如果溶剂为水则称水化物。多数情况下，溶解度和溶出速度的顺序排列为：水合化物<无水物<有机溶剂化物。

④粒子大小：一般可溶性药物的溶解度与药物粒子大小无关；而对于难溶性药物，当药物粒子很小（≤0.1μm）时，药物溶解度随粒径减小而增加。

⑤加入第三种物质：加入助溶剂、增溶剂可以增加药物的溶解度，加入某些电解质可能因同离子效应而降低药物的溶解度，例如许多盐酸盐药物在0. 9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。

2. 增加药物溶解度的方法 （重点）

(1) 加入增溶剂：具有增溶作用的表面活性剂称为增溶剂。表面活性剂能增加难溶性药物在水中的溶解度，是由于表面活性剂在水中形成胶束。被增溶的物质，以不同方式与胶束相互作用，使药物分散于胶束中。

(2) 加入助溶剂：①某些有机酸及其钠盐：如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；②酰胺化合物：如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等；③无机盐：如碘化钾等。常见难溶性药物及其应用的助溶剂 (了解)。

(3) 制成盐类：某些难溶性弱酸、弱碱，可制成盐而增加其溶解度。选择盐型，除考虑溶解度外，还需考虑到稳定性、刺激性等方面的变化。

(4) 使用混合溶剂：混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400与水组成混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂在某一比例中，药物的溶解度比在各单纯溶剂中的溶解度大，而且出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。

(5) 制成共晶：药物共晶是药物活性成分与合适的共晶试剂通过分子间作用力（如氢键）而形成的一种新晶型，共晶可以在不破坏药物共价结构的同时改变药物的理化性质，包括提高溶解度和溶出速度。如将阿德福韦酯与糖精制成共晶后，可显著提高阿德福韦酯的溶出速度。

此外，提高温度、改变ph可促进药物的溶解；应用微粉化技术可减小粒径，促进溶解并提高药物的溶解度；包合技术等新技术的应用也可促进药物的溶解。

3. 溶出速度 : 单位时间药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的溶出速度主要受扩散控制，可用noyes-whitney方程表示：

dc/dt= ks（c_s-c）

式中，dc/dt为溶出速度，s为固体的表面积，c_s为溶质在溶出介质中的溶解度，c为t时间溶液中溶质的浓度，k为溶出速度常数。

同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；温度升高，大多数药物溶解度增大、扩散增强、黏度降低，溶出速度加快。少数药物则会随着温度的增加溶解度下降，溶出速度也会随之减慢。溶出介质的体积小，溶液中药物浓度高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。

（五）注射剂的临床应用与注意事项 （重点）

1. 临床应用

注射剂在临床上的主要给药方式有皮内注射、皮下注射、肌内注射以及静脉注射等。通常在以下情况需使用注射剂：(1) 患者存在吞咽困难或明显的吸收障碍。(2) 口服生物利用度低的药物，如口服吸收较差的庆大霉素，除治疗胃肠道相关疾病外，一般使用注射剂。

(3) 患者疾病严重、病情进展迅速的紧急情况下，注射剂能较快地发挥药效。(4) 没有合适的口服剂型的药物，如氨基酸类或胰岛素制剂。

2. 注意事项

(1) 临用前配制以保证疗效和减少不良反应，且应注意ph对注射剂稳定性的影响。尽量不要注射给药。(2) 应尽可能减少注射次数，应积极采取序贯疗法（即急性或紧急情况下先用注射剂，病情控制后马上改为口服给药）。

(3) 应尽量减少注射剂联合使用的种类，以避免不良反应和配伍禁忌的出现。能够肌内注射的就不静脉注射。(4) 应严格掌握注射剂量和疗程。

（六）注射剂举例

维生素c注射液

【处方】维生素c 104g   依地酸二钠 0.05g

碳酸氢钠49g    亚硫酸氢钠2g

注射用水加至1000ml

【注解】维生素c是主药、显强酸性，由于注射时刺激性大，会产生疼痛，故加碳酸氢钠或碳酸钠，中和部分维生素c成钠盐，以避免疼痛；同时由于碳酸氢钠的加入调节了ph，可增强稳定性。维生素c容易被氧化，依地酸二钠是金属螯合剂，用来络合金属离子，防止药品被氧化。亚硫酸氢钠是还原剂（抗氧剂），可以防止药品被氧化。

【临床适应证】用于治疗坏血病，也可用于各种急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗；慢性铁中毒的治疗；特发性高铁血红蛋白症的治疗。