第二节、药物的胃肠道吸收

知识点一、影响吸收的生理因素

知识点二、影响吸收的药物因素

知识点三、影响吸收的剂型因素

知识点一、影响吸收的生理因素

大纲要求：

1.胃肠道的生理环境

2.循环系统的生理因素

3.食物对药物吸收的影响

4.特殊人群的药物吸收特点

一、胃肠道的结构与功能

胃肠道主要包括胃、小肠和大肠三部分

胃液含以胃蛋白酶为主的酶类和0.4%~0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。

胃黏膜表面虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。

小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，

小肠黏膜面上分布有许多环状褶皱，并有大量指状突起的绒毛，拥有很大的表面积。

十二指肠具有丰富的毛细血管网，有利于维持药物和血液的浓度差。

小肠液的ph约5-7，是弱碱性药物吸收的理想环境。药物可以通过被动扩散途径吸收，小肠也是药物主动转运吸收的特异性部位。

大肠是由盲肠、结肠和直肠组成。黏膜上没有绒毛，有效吸收表面积比小肠小得多，药物吸收也差。

结肠是治疗结肠疾病的释药部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收部位。直肠血管丰富，是栓剂给药的吸收部位。

二、影响药物吸收的生理因素

1.胃肠液的成分和性质

胃液的ph约为1.0左右，有利于弱酸性药物吸收。水和食物会影响胃液ph，空腹时胃液ph约为0.9~1.5,进食后ph可上升到3.0~5.0左右。疾病也会影响胃液的ph。

小肠的ph通常为5~7，有利于弱碱性药物的吸收。大肠黏膜分泌的肠液的ph约为8.3~8.4。主动转运的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行吸收的，一般不受消化道ph变化的影响。

胃肠液中含有胆盐，能增加难溶性药物的溶解，提高药物的药物吸收速率和程度。同时可与一些药物形成难溶性盐，降低药物吸收，例如新霉素、制霉菌素和多黏菌素e口服不吸收，治疗肠道疾病。

胃肠道黏液中含有的黏蛋白可与药物结合，影响药物吸收。

2．胃肠道运动

(1)胃肠道蠕动：胃蠕动使食物和药物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃黏膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。

肠的运动可促进固体制剂进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加已溶解的药物与吸收黏膜表面的接触，有利于药物的吸收。药物与吸收部位的接触时间越长，药物吸收愈好。肠运动亢进的患者对主动转运吸收的药物和对溶解极慢的药物的消化道吸收差。

(2)胃排空：胃内容物从胃幽门部排至小肠上部称为胃排空。

1)胃排空速率快：①主要在胃吸收的药物吸收会减少，例如水杨酸盐；②主要在肠道吸收的药物吸收会加快或增多，如阿司匹林、地西泮、左旋多巴等；③在胃内易破坏的药物破坏减少，吸收增加，如红霉素、左旋多巴；

④作用点在胃的药物，作用时间会缩短，疗效可能下降，如氢氧化铝凝胶、三硅酸镁、胃蛋白酶、硫糖铝等；⑤需要胃内溶解的药物和某些难以溶解的药物吸收会减少，例如螺内酯、氢氯噻嗪等；⑥在肠道特定部位吸收的药物，由于入肠过快，缩短它们在肠中特定部位的吸收时间，会导致吸收减少。

2)胃排空速率慢则相反，需立即产生作用的药物，如止痛药，胃排空延迟会影响药效的及时发挥。胃排空缓慢亦将延迟肠溶制剂疗效的出现。对需在十二指肠通过载体转运的方式主动吸收的药物，如核黄素等，由于胃排空缓慢，核黄素连续不断缓慢地通过十二指肠，主动转运不易产生饱和，使吸收增多。

3)胃排空速率随胃内容物体积的增大而增大。当胃中充满内容物时，对胃壁产生较大的压力，胃所产生的张力也大，因而促进胃排空。

4)影响胃排空速率的因素：①食物的物理性状和化学组成。稀的软体食物胃排空速率快。糖类的排空时间较蛋白质为短，蛋白质又较脂肪为短，混合食物由胃全部排空通常需要4~6小时。②胃内容物的黏度、渗透压也会影响胃排空速度，随着内容物的黏度和渗透压增高，胃排空速率减小，胃内滞留时间延长。

③服药时饮用大量水，可促进胃排空而有利于药物的吸收。例如口服阿司匹林时饮水量由75ml增加至150ml，吸收速度亦增加一倍。因为增加饮水量，胃内容物体积增大和渗透压降低，加快了胃排空速率，进入小肠后药物的稀溶液可与肠壁充分接触，也有利于药物的吸收。

④一些药物能影响胃排空速率，如抗胆碱药普罗本辛、麻醉药吗啡、解热镇痛药阿司匹林、β-肾上腺素能药异丙肾上腺素等能减小胃排空速率，而β受体阻滞剂普萘洛尔能增加胃排空速率。

3.循环系统转运

胃肠道吸收的药物通过门静脉，进入肝脏继而进入体循环。药物吸收通过胃肠道黏膜时，可能被黏膜中的酶代谢。进入肝脏后，亦可能被肝脏丰富的酶系统代谢。药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”。药物的首过效应越大，药物被代谢越多，其血药浓度也越小，药效受到明显的影响。

在胃的吸收中，血流量可影响胃的吸收速度，服药同时饮酒，药物吸收量可能增加。但在小肠中不显著，因为小肠黏膜有充足的血流量。

一些油脂或结构与脂肪类似的药物及大分子药物，较易进入没有基膜的毛细淋巴管，通过淋巴液进入全身循环。经淋巴系统吸收的药物不经肝脏，不受肝脏首过效应的影响。食物中的脂肪能加速淋巴液流动，使药物经淋巴系统的转运量增加。

4.食物

①食物消耗胃肠内水分，使胃肠道内的体液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；②增加胃肠道内容物的黏度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，使药物吸收变慢；③延长胃排空时间；

④食物（特别是脂肪）促进胆汁分泌，增加难溶性药物的吸收；⑤改变胃肠道ph，影响弱酸弱碱性药物吸收；⑥与药物产生物理或化学相互作用，影响吸收。食物通过影响胃排空，提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收。

5.胃肠道代谢作用

胃液中含有胃蛋白酶，小肠中含有胰腺分泌的脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶。胃蛋白酶和胰蛋白酶可降解多肽与蛋白类药物，使它们口服无效。结构与营养物质类似的药物，如核苷类与脂肪酸类对这些酶也较敏感。脂肪酶会影响以脂肪或蜡类为基质的制剂中药物的释放。结肠中分布丰富的菌群，所分泌的酶类影响结肠靶向给药系统中药物的释放。

6．疾病因素

疾病可造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。疾病引起的胃肠道ph的改变会干扰药物吸收。胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、部分或全部胃切除、肝脏疾病等都影响药物从消化道吸收。

此外，孕妇、儿童、老年人等特殊人群也存在如胃酸分泌改变、甲状腺功能变化等，从而影响药物经胃肠道吸收。

知识点二、影响吸收的药物因素

大纲要求：

药物理化性质对药物吸收的影响

1．脂溶性和解离度

消化道吸收部位的药物分子型比例是由吸收部位的ph和药物本身的pka决定的（具体见“第二章，第一节，二、药物的酸碱性、解离度和pka对药效的影响”）。

pka>3.0的酸及pka<7.8的碱容易吸收。

2.溶出速度

固体药物制剂必须经崩解，药物溶解释放后才可能被吸收。崩解度不能反映固体制剂崩解成小颗粒后的溶出速度。对一些难溶性药物或溶出速度很慢的药物，其吸收过程往往受药物溶出速度所限制，溶出速度成为影响药物吸收的主要原因。溶出速度能直接影响药物起效时间、药效强度和持续时间，比崩解度更能反映出制剂质量的本质。

溶出速度的理论是基于noyes-whitney的扩散溶解理论。即：dc/dt=ds（cs-c）/h

式中d为溶解药物的扩散系数，s为固体药物的表面积，cs为药物的溶解度，c为t时间时药物浓度，h为扩散层的厚度。

增加药物颗粒的表面积和溶解度可增加药物的溶出速率。

(1)粒子大小：药物颗粒的表面积与颗粒直径成反比。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。药物粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加快。因此，可采用药物微粉化技术。如研磨、机械粉碎、气流粉碎或制成固体分散体等。

对水溶性或弱碱性药物，增加比表面积没有多大的价值，因为弱碱性药物的吸收受胃排空速率支配，而不受溶出速度的影响。对胃液中不稳定的药物如埃索美拉唑镁、胰酶等，粒子直径越小越易分解，反而降低其疗效，故不宜应用微粉化技术来增加药物溶出速度。对胃有刺激性的药物如非甾体抗炎药物，虽然微粉化能提高吸收，为避免对胃肠引起强的刺激性，也不宜用过细的粉末制备口服制剂。

(2)湿润性：疏水性药物接触角大，表面难以被水润湿，有效溶出表面积小，影响药物的溶出。设计制剂时往往加入表面活性剂促进粉末表面的润湿，提高药物的溶出。

(3)多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型。多晶型中有稳定型、亚稳定型和无定型。一般稳定型的结晶熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢；无定型却与此相反，但易于转化成稳定型。亚稳定型介于上述二者之间。亚稳定型可以逐渐转变为稳定型，但这种转变速度比较缓慢，在常温下较稳定，有利于制剂的制备。

具有多晶型的药物制成混悬剂，贮存中可能会发生晶型转变。加入高分子材料增加分散介质黏度或加入物质吸附在结晶上，可以阻滞或延缓晶型的转变，如甲基纤维素、聚氧乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶等都有延缓作用。加入聚山梨酯80等表面活性剂，吸附在结晶表面，干扰新晶核的形成，延缓晶型的转变。

(4)溶剂化物：某种药物带有溶剂而构成的结晶称为溶剂化物。溶剂为水则称为水合物，不带水的称为无水物。多数情况下在水中的溶解度和溶解的速度是以水合物<无水物<有机溶剂化物的顺序增加。如氨苄西林无水物比水合物的溶解度大，在30℃时无水物的溶解度为12mg/ml，三水物的溶解度为8mg/ml，在体内也是无水物的血药浓度比水合物高。

(5)提高溶出速度的方法：粉末纳米化、使用表面活性剂、成盐或亲水性前体药物、固体分散体、环糊精包合物、磷脂复合物等方法。制成盐可增加药物的溶解度，也可增加难溶性药物的吸收。如降血糖药甲苯磺丁脲的钠盐有较大的溶解度，因此显效快。如灰黄霉素的聚乙烯吡咯烷酮固体分散体的溶出速度为灰黄霉素微晶的7~11倍。

3．药物在胃肠道中的稳定性

利用包衣技术能防止胃酸中不稳定药物的降解和失效。制成药物的衍生物或前体药物能提高药物在胃肠道的稳定性。如青霉素水解半衰期与ph有关，ph为1时半衰期是33秒钟，ph为2时约4分钟，它的吸收受胃液ph和胃内滞留时间的影响很大。氨苄西林在ph为1时的半衰期为5小时，即使在胃酸中也远比青霉素稳定，因此它可口服给药。

知识点三、影响吸收的剂型因素

大纲要求：

药物剂型与制剂因素对药物吸收的影响

1．剂型对药物吸收的影响

剂型不同，药物用药部位及吸收途径可能不一样。不同口服剂型，药物从制剂中的释放速度不同，其吸收的速度和程度也往往相差很大。一般认为口服剂型药物的生物利用度的顺序为：溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片。

(1)     溶液型制剂：口服溶液型制剂药物的吸收比口服其他制剂快而完全，生物利用度高。影响溶液中药物吸收的因素有：溶液的黏度、渗透压、络合物的形成、胶团的增溶作用及化学稳定性等。

(2)乳剂：乳剂能使油相高度分散，有利于药物的溶解和吸收。某些药物乳剂的吸收较混悬剂为快。乳剂中含有的乳化剂，还具有改善胃肠黏膜的性能，从而促进药物吸收。乳剂中的油脂可以促进胆汁分泌，有助于难溶性药物的溶解和吸收。油脂性物质可通过淋巴系统转运吸收，有利于提高抗肿瘤药物的治疗效果。

(3)混悬剂：混悬剂中的难溶性药物在胃肠道中的吸收比溶液剂慢，但比胶囊剂、片剂、丸剂等同体制剂的吸收要好。水混悬液中药物的吸收主要取决于药物的溶出速度、脂水分配系数。水混悬液分散性优于片剂和胶囊剂，药物在吸收部位有大的表面积。

影响混悬剂生物利用度的因素有药物颗粒大小、晶型、分散溶剂种类、附加剂、黏度等。混悬剂中难溶性药物颗粒的粒径在0.1mm~1mm时，其吸收速度受到溶出速度的限制。微粉化可减小颗粒的粒径，增加药物的溶出速度。

多晶型药物的混悬剂在贮藏过程中，可能发生晶型改变。在贮存时间内无定型或亚稳定型药物会缓慢自发地转变为稳定型晶型的药物，从而改变其生物利用度。

(4)散剂：散剂容易分散，比表面积大，服用后不经过崩解和分散过程，生物利用度比其他固体制剂好。影响散剂中药物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速度、药物和稀释剂或其他成分之间的相互作用、贮存条件等。散剂吸湿性与风化性较显著。吸湿后的散剂会发生变化，如失去流动性，结块等物理变化，变色、分解或效价降低等化学变化，因而影响药物的有效性。

(5)胶囊剂：胶囊剂的药物吸收优于片剂。硬胶囊壳对药物的释放有10~20分钟延缓作用。胶囊中的药物颗粒未受到冲压，口服后药物颗粒直接分散于胃肠液中，药物溶于胃肠液的速率比片剂大。影响胶囊剂吸收的剂型因素有药物颗粒大小、晶型、附加剂的选择、药物和附加剂间的相互作用、胶囊的保存时间和条件等。贮藏的相对湿度对胶囊的崩解性有较大的影响。

(6)片剂：影响片剂中药物吸收的剂型因素有药物颗粒的大小、晶型、pka、脂溶性、片剂的崩解度及溶出等。片剂辅料和工艺过程如制粒、压片的压力、包衣等影响片剂的崩解、溶出过程。片剂中药物的释放有崩解过程，片剂崩解后碎成粗粒，有效表面积增加，为药物的溶出创造了条件。因此片剂崩解快慢，崩碎后颗粒的大小会影响药物疗效。

2.制剂处方对药物吸收的影响

主要有主药和辅料的理化性质及其相互作用等。

(1)液体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响

①增黏剂：通常药物的溶出度和扩散速度与黏度呈反比关系，因而制剂的黏度往往会影响药物的吸收。溶液黏度改变后可能影响药物吸收，胃排空速率或通过肠道速度的改变，减缓药物分子到达吸收表面的扩散速度等。如果混悬剂中药物的吸收受溶出速度限制，这时增加制剂的黏度将使溶出速度也减小。

②络合物与络合作用：络合物形成、吸附作用以及胶团相互作用能使药物在吸收部位的浓度减小。络合作用是可逆的，药物与络合物间存在平衡。

③吸附剂与吸附作用：物理吸附作用包括从溶液中将到“活性”固体的表面，溶液中药物与被吸附药物间常药物分子除去并转移存在着平衡关系。但是化学吸附是不可逆的。许多药用辅料可能具“活性”固体表面或吸附剂的作用，因而可能影响药物的吸收。吸附物的解离趋势大，可能只影响药物的吸收快慢，而不影响药物的吸收总量。

④表面活性剂：除能降低表面张力外，还有形成胶团增溶作用。当表面活性剂浓度达到临界胶束浓度以上时，由于形成胶团使溶液中游离的药物浓度降低，可使药物吸收速度变小。当胶团中的药物能迅速分配到溶液中，转变成游离药物，则药物的吸收不受影响。另外，表面活性剂能溶解消化道上皮细胞膜的脂质，改变通透性，能影响药物的吸收。

(2)固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响

①药物颗粒大小：减小药物粒径可加快溶出速率和吸收。有些难溶性或溶解慢的药物用微粉化原料制成制剂可以产生较快或更完全吸收。

②固体制剂辅料：稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂

③制剂包衣：包衣材料和衣层的厚度影响药物吸收。一些肠溶衣片的疗效与胃肠道ph及在胃中的滞留时间有关。由于胃液的ph及片剂在胃中滞留时间在个体间变动很大，因此肠溶衣制剂血药浓度的个体差异可能也大。

(3)制剂制备工艺对药物吸收的影响

片剂制备过程比较复杂，影响疗效的因素很多，各个制备工艺都可能影响药物的吸收。如原辅料混合方法、制粒操作和颗粒质量、压片时的压力等不同，能引起药物溶出速度的差异。因而，即使崩解度相同的片剂，其溶出速度和生物利用度也可产生很大的差别。

3.生物药剂学分类系统与制剂设计

(1)i型药物的溶解度和渗透性均较大，药物的吸收通常是很好的，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂。(2)ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，可通过增加溶解度和溶出速度的方法，改善药物的吸收。

(3)ⅲ型药物有较低的渗透性，生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可能存在主动转运和特殊转运过程。可通过增加药物的脂溶性来改善药物的渗透性，或选用渗透促进剂及合适的微粒给药系统增加药物的吸收。(4)ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，可考虑采用微粒给药系统靶向给药，或制备前体药物改善药物溶解度或（和）渗透性。

习题1:a型题

一般认为在口服剂型中药物吸收的大致顺序（）

a.水溶液＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂

b.水溶液＞混悬液＞胶囊剂＞散剂＞片剂

c.水溶液＞散剂＞混悬液＞胶囊剂＞片剂

d.混悬液＞水溶液＞散剂＞胶囊剂＞片剂

e.水溶液＞混悬液＞片剂＞散剂＞胶囊剂

答案：a