第四节、药物的分布、代谢和排泄

知识点一、药物分布

知识点二、药物代谢

知识点三、药物排泄

知识点一、药物分布

大纲要求：

1.药物的分布及其影响因素

2.药物淋巴转运的特点

3.血脑屏障及转运机制

4.胎盘屏障及胎盘转运机制

药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织的过程。药物在体内分布是不均匀的。药物向组织的分布与化学结构有关，分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。

一、影响分布的因素

分为药物的理化因素及机体的生理学、解剖学因素

1.药物与组织的亲和力

药物的脂溶性、分子量、解离度以及与蛋白质结合能力等理化性质显著影响药物的体内分布。

药物分布可逆，当药物与组织的亲和性很强时，药物从该组织中返回血液循环的速度比进入该组织的速度慢，连续应用时该组织中的药物浓度逐渐升高，这种现象称为蓄积。

亲脂性药物容易从水性血浆环境中分布进入脂肪组织。脂肪组织中血液流量小，药物蓄积也较慢，药物在脂肪组织中产生蓄积后，其移出速度也非常慢。当药物已从血液中消除，组织中的药物仍可滞留很长时间。有些药物能通过与蛋白质或其他大分子结合而在组织中蓄积。

药物的化学结构微小的不同，可能引起分布的差异。如巴比妥类药物硫喷妥与戊巴比妥相比，前者仅在2位碳原子上以硫原子取代氧原子，但对脂肪组织的亲和力有明显的差异。硫喷妥对脂肪组织亲和力大，易于透过血脑屏障，麻醉作用迅速，但又能很快转入脂肪组织，为超短效的巴比妥类药物，而戊巴比妥为中效巴比妥类药物。

2.血液循环系统

除了中枢神经系统外，药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性。血液循环好、血流量大的器官与组织，药物转运速度快，转运量大，反之药物转运速度慢，转运量小。毛细血管壁是具有微孔的类脂质屏障，管壁很薄，大多数药物通过被动扩散透过毛细血管壁，小分子的水溶性药物分子可从毛细血管的膜孔中透出。

3.药物与血浆蛋白结合的能力

药物与血浆蛋白结合是可逆过程，有饱和现象，游离型和结合型之间存在着动态平衡关系。血浆药物浓度通常指血浆中的药物总浓度，即包括游离药物与结合药物，但药物的疗效取决于其游离型浓度。

药物与血浆蛋白可逆性结合，是药物在血浆中的一种贮存形式，能降低药物的分布与消除速度，使血浆中游离型药物保持一定的浓度和维持一定的时间。毒副作用较大的药物与血浆蛋白结合可起到减毒和保护机体的作用。药物与蛋白质结合后，不能透过血管壁向组织转运，不能由肾小球滤过，也不能经肝脏代谢。

与蛋白质结合的药物和血浆中的全部药物的比例，称血浆蛋白结合率。血浆中游离药物浓度和血浆蛋白总浓度是影响血浆蛋白结合率的重要因素。

肝脏疾病或者由于体内蛋白质总浓度降低，会导致药物蛋白结合率改变。血浆蛋白结合率高的药物，在血浆中的游离浓度小，结合率低的在血浆中的游离药物浓度高。如果蛋白结合在某药物分布过程中起重要作用时，任何血浆蛋白结合率的改变都会对治疗效果发生显著影响。

应用蛋白结合率高的药物时，当给药剂量增大使蛋白结合出现饱和，剂量上再有小小的改变就会使游离药物浓度产生很大的变化，或者同时给予另一种蛋白结合能力更强的药物后，由于竞争作用将其中一个蛋白结合能力较弱的药物置换下来，使游离药物浓度增大，从而引起药理作用显著增强，对于毒副作用较强的药物，易发生用药安全性问题。

药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素影响外，还与动物种差、性别差异、年龄、生理和病理状态有关。

4.微粒给药系统

将药物制成脂质体、纳米粒、胶束、微乳等微粒给药系统，静脉注射后可明显改变原药物在体内的分布情况。如两性霉素b肾脏毒性大，制成脂质体改变体内分布，降低了肾脏毒性。

微粒的粒径大小影响它的体内分布，大于7μm的粒子被肺毛细血管滞留，小于7μm的粒子则大部分被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取。

微粒可与血浆蛋白相互作用，影响其分布。如阿霉素心脏毒性较大，制成peg化脂质体，改变了阿霉素在体内分布，心脏中浓度降低，作用时间也比非peg化脂质体长。

可借助微粒给药系统产生靶向作用，使药物在靶器官或作用部位释放，而减少全身分布。其方法有利用微粒大小的被动靶向，微粒表面连接抗体等的主动靶向，或利用热敏感或ph敏感材料的物理化学方法的主动靶向等。

二、淋巴系统转运

淋巴系统是组织液的总汇，淋巴循环起始于毛细淋巴管，毛细淋巴管汇合成小淋巴管，继而汇合成大淋巴管。全身淋巴管汇合成胸导管和右淋巴导管，进入血液循环。

淋巴循环可使药物不通过肝脏从而避免首过效应；脂肪和蛋白质等大分子物质转运依赖淋巴系统；传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统成为靶组织时，药物需向淋巴系统转运。毛细淋巴管的通透性大，透过血管的小分子容易转运至淋巴液中，位于组织间隙的大分子难以进入毛细血管而转入淋巴系统进行转运。

淋巴管转运药物的方式随给药途径不同而有差异。静脉注射时药物进入血液，药物由毛细血管进入组织液，其后进入淋巴管。药物需要经过血管壁和淋巴管壁两个屏障，其透过性能取决于孔径较小的血管壁。肌内注射、皮下注射时，药物可通过组织液进入毛细血管或毛细淋巴管。利用脂质体、微球、毫微粒、乳剂等载体，能够将包载的药物带入淋巴系统中发挥作用。

三、脑内分布

血液与脑组织之间存在屏障，脑组织对外来物质有选择地摄取的能力称为血脑屏障。

血脑屏障包括以下三种屏障：①从血液中直接转运至脑内的血液一脑屏障；②从血液转运至脑脊液的血液一脑脊液屏障；③通过脑脊液转运至脑内的脑脊液一脑屏障。

血脑屏障的形成是由于脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围，细胞间联接致密，细胞间隙极少，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁。脑血管的这种结构形成了较厚的脂质屏障，使得某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织。血脑屏障阻碍了许多有效药物进入中枢神经系统发挥作用。

药物的亲脂性是药物透过血脑屏障的决定因素。药物向中枢神经系统的转运，取决于在ph7.4时的分配系数大小，而分配系数又受解离度影响。

如药物在ph7.4的体液中大部分以非解离型存在时，分配系数大，容易转运至中枢神经系统。吩噻嗪类抗精神病药如氯丙嗪有很高的脂溶性，能迅速向脑内转运。大多数水溶性的及在血浆ph7.4时能解离的抗生素不能进入中枢神经系统，但当脑内感染（如脑膜炎）存在时，膜通透性变大，使氨苄西林、青霉素g、林可霉素和头孢噻吩钠等都能透入脑脊液。葡萄糖、氨基酸或特定的离子则通过主动转运机制进入脑内。

脑内的药物不能直接从脑内排出体外，须先从中枢神经系统向血液排出，才能通过体循环排出至体外。药物从脑脊液向血液中排出，主要通过蛛网膜绒毛滤过方式进行。蛛网膜绒毛具有较大孔隙，药物通过这种孔隙的滤过并没有特别的制约，另一条排出途径为从脑脊液经脉络丛的主动转运机制进入血液。

四、胎儿内分布

在母体循环系统与胎儿循环系统之间存在着胎盘屏障。胎血与母血不直接流通，由胎盘绒毛膜板的无数绒毛的绒毛上皮和毛细血管内皮细胞形成的薄膜相隔。此膜具有一般生物膜特性，并具有代谢和内分泌功能。母体循环系统的药物能穿过胎盘和胎膜影响胎儿。

胎盘转运机制包括被动转运和主动转运。大部分药物以被动转运通过胎盘。非解离型药物脂溶性越大越易透过。大分子水溶性药物则难以透过。糖类通过有载体参与的促进扩散机制转运至胎盘内，k+、na+、氨基酸等化合物通过主动转运机制进入胎儿体内。

影响药物通过胎盘的因素主要有药物的理化性质，如脂溶性、解离度、分子量等；药物的蛋白结合率；用药时胎盘的生理状况，如胎盘血流量、胎盘代谢、胎盘生长等；以及药物在孕妇体内的分布特征等。

在妊娠后期，绝大多数药物可通过胎盘到达胎儿体内。当孕妇严重感染、中毒或其他疾病时，胎盘的正常机能受到破坏，药物的透过性也发生改变，甚至可使正常情况下不能渗透到胎儿内的许多物质进入胎盘内。

知识点二、药物代谢

大纲要求

1.药物的代谢与药理作用

2.药物代谢的部位与首过效应

3.药物的代谢特点、代谢过程及其影响因素

一、药物代谢与药理作用

药物在体内吸收、分布的同时可能伴随着化学结构上的转变，这就是药物的代谢过程，药物代谢称生物转化。

药物代谢产物的极性一般比原药大，但是也有代谢产物的极性降低。药物被代谢后通常失去治疗活性，如氯丙嗪代谢为氯丙嗪亚砜，药物的代谢速度快，疗效不能持久或不能发挥应有药效。但也有些药理作用更强，如非那西汀代谢为对乙酰氨基酚。有的药物本身没有活性，在体内经代谢后产生有活性的代谢产物。亦可形成有毒物质。有些药物在体内不代谢，或部分代谢，以原形从尿中排出。

二、药物代谢的部位与首过效应

药物代谢的主要部位是在肝脏，它含有大部分代谢活性酶，而且具有较高血流量。胃肠道亦是常见的代谢部位。小肠黏膜上含有很多代谢酶，肠内的菌丛亦能代谢药物。口服药物在尚未吸收进入血液循环之前，在肠黏膜和肝脏被代谢而使进入血液循环的原形药量减少的现象，称为“首过效应”。首过效应使药物生物利用度降低，首过效应大的药物宜改变给药途径。

三、药物代谢酶和代谢的类型

1.药物代谢酶系统

参加药物代谢反应的酶系通常分为微粒体酶系和非微粒体酶系两类，前者主要存在于肝脏，后者除肝脏外也存在于血液及其他组织。

(1)微粒体药物代谢酶系统：哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称细胞色素p450酶系。在催化过程中，该酶能将分子氧的一个氧原子还原成水，而将另一氧原子掺入药物分子，故又称单氧加合酶，该氧化过程同时又需要分子氧和还原型辅酶ⅱ(nadph)的参与，故又称混合功能氧化酶。

细胞色素p450酶系种类繁多，参与药物在肝内降解的第ⅰ相反应，约60%普通处方药需要通过细胞色素p450酶系进行生物转化。

细胞色素p450催化反应可发生在体内不同的组织器官，但最重要的器官是肝脏。细胞色素p450引起的氧化反应特异性不强，可催化体内多种反应，包括氧化-还原作用、环氧化作用、ⅳ-脱羟基作用、o-脱羟基作用、s-氧化和羟基化作用。

细胞色素p450既可减少外源性化合物的毒性，也可催化某些化合物生成毒性更强的代谢产物，导致肿瘤、出生缺陷和其他不良反应。

细胞色素p450的另一重要特征是可被底物诱导或抑制并加速或减缓底物和其他物质代谢。

(1)     非微粒体酶：只有少数药物是由非微粒体酶代谢的。通常，凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。这类酶也存在于肝脏外，如血浆、胎盘、肾、肠黏膜及其他组织中。在体内除与葡萄糖醛酸结合外，其他缩合，以及某些氧化、还原及水解反应都可为该酶系统所催化。

2.药物代谢反应的类型

药物代谢所涉及的化学反应通常可分为两大类：第ⅰ相反应与第ⅱ相反应。（药物代谢的化学过程见第二章、第三节药物化学结构与药物代谢。）

四、影响药物代谢的因素

1.给药途径和剂型的影响

给药途径和方法所产生的代谢过程的差异与有无“首过效应”有关。如异丙基肾上腺素口服时，在肠壁吸收过程中大部分被硫酸结合，在肝中邻位的酚羟基易被甲基化，导致血药浓度很低。因此异丙基肾上腺素不宜用口服，而可制成注射剂、气雾剂或舌下片剂给药。

不同剂型的药物口服后被代谢的药物分数可能不同。这是因为不同剂型药物的释放速度可能不同，释放快的药物在吸收部位药物浓度大，可使代谢酶饱和，而缓慢释放的药物不易发生代谢酶饱和，因此前者被代谢的药物分数小。如口服水杨酰胺溶液剂、混悬剂和颗粒剂后，尿中硫酸结合物的排泄量以颗粒剂最多，溶液剂最少。

2.给药剂量的影响

药物代谢是在酶参与下完成，当体内药物量超过酶的代谢反应能力时，代谢反应会出现饱和现象。此时被代谢的药物分数降低，或可出现血药浓度异常高，导致不良反应发生。在硫酸结合和甘氨酸结合的代谢反应中，较小的剂量就能达到饱和作用。

3．代谢反应的立体选择性

手性药物在人体内的代谢过程存在立体选择性，肝药酶与药物不同对映体的亲和力存在差异，导致不同异构体具有不同的药理活性和副作用。在人体肝脏微粒体中r-华法林竞争性地抑制s-华法林的羟化代谢。普罗帕酮代谢的立体选择性则具有浓度依赖性，在低浓度时具有立体选择性，优先代谢r-普罗帕酮，在高浓度时则没有立体选择性。

4．酶诱导作用和抑制作用

某些化学物质能提高肝药酶活性，增加自身或其他药物的代谢速率，此现象称酶诱导。

具有酶诱导作用的物质叫酶诱导剂。如苯巴比妥、苯妥英钠等有肝药酶诱导作用，能加速药物的消除而使药效减弱。如苯巴比妥与抗凝血药双香豆素合用，可加速双香豆素的肝代谢，降低其血药浓度，使药效减弱。

能抑制肝药酶活性，减慢其他药物的代谢速率称酶抑制。具有酶抑制作用的物质叫酶抑制剂。酶抑制剂可使合用的其他药物代谢减慢，血药浓度提高，药理作用增强，有可能出现不良反应，如氯霉素具抑制肝微粒体酶的作用，能抑制甲苯磺丁脲的代谢，引起低血糖昏迷。

有的药物对某一药物是诱导剂，对另一药物却可能是抑制剂。如保泰松对洋地黄毒苷等药物的代谢起诱导作用，而对甲苯磺丁脲、苯妥英钠起抑制作用。

5.基因多态性

基因多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置上存在差别。研究表明基因的多态性是造成药物反应个体差异的主要原因。

相同药物对基因变异所致的不同患者产生不同疗效和不良反应。如一些结核病患者对治疗结核病的药物异烟肼的反应不一样。

某些特异性的药物代谢基因表型可诱发药物不良反应，如巯嘌呤甲基转移酶缺陷的患者服用常规剂量的巯基嘌呤或硫唑嘌呤，会产生有生命危险的严重造血毒性。

6.生理因素

影响药物代谢的生理性因素有性别、年龄、个体、疾病等。胎儿及新生儿的药物代谢酶活性比成年人低得多，所以新生儿用药时，不仅药效强，毒性也高。老年人肝血流减小，肝药酶活性降低，对药物的耐受性减弱。有些药物代谢老年人比青年人慢，半衰期延长。因此相同剂量的药物，老年人中血药浓度相对偏高，如青霉素、地高辛、安替比林及保泰松等。

肝药酶有昼夜节律性变化，夜间活性较高，药物代谢速度较快，而白天肝药酶活性较低，药物代谢速度较慢。因此一天不同时间给药，血药浓度可能不同。

知识点三、药物排泄

大纲要求;

药物的肾排泄、胆汁排泄与肠肝循环

药物及其代谢产物可以通过肾脏、胆汁、消化道、呼吸系统、汗腺、唾液腺、乳汁、泪腺等途径排泄。一般药物在体内大部分经代谢，形成代谢产物通过肾脏由尿排出；也有的药物以原形药物通过肾脏清除。有些药物可部分地通过胆汁进入肠道，随粪便排出。药物排泄速度是影响血药浓度的重要因素，与药效、药效维持时间和毒副作用密切相关。

一、药物的肾排泄

药物的肾排泄为肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收的总和。

1.肾小球滤过

肾小球毛细血管内皮极薄，通透性高。血液由入球小动脉进入肾小球，肾的入球小动脉的口径大于出球小动脉，肾小球毛细血管的较高压力超过血浆胶体渗透压和囊内压对抗的压力，为一种加压过滤。除与血浆蛋白结合的药物与代谢产物外，游离药物可以膜孔扩散方式滤过。

2.肾小管分泌

肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄过程，主要发生在近曲肾小管。肾小管分泌过程是药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状缘膜向肾小管管腔一侧排出。

肾小管分泌是主动转运过程，可分两类，即有机酸转运系统和有机碱转运系统，分别转运弱酸性药物和弱碱性药物。当分泌机制相同的两类药物经同一载体转运时，还可发生竞争性抑制。肾小管主动分泌可以解释某些药物尽管血浆蛋白结合率高，不经过肝脏代谢也很快被消除。血浆蛋白结合率不影响肾小管分泌速度，是由于未结合型药物转运后，结合型药物能很快解离之故。

3.肾小管重吸收

肾小管重吸收有主动重吸收和被动重吸收两种，药物在肾小管重吸收主要是被动重吸收，这种被动重吸收与药物的脂溶性、pka、尿的ph和尿量有密切关系。

脂溶性的非解离型药物重吸收大，大多数弱酸性、弱碱性药物在肾小管中的重吸收易受尿的ph和药物pka的影响。尿的酸化作用可增加pka在中性范围的弱酸的重吸收，降低肾排泄，并能促进pka在相同范围的弱碱的排泄。药物中毒治疗时，可采用增加尿量，同时改变尿液ph，促进药物的肾排泄。

5.肾清除率

肾清除率代表在一定时间内（通常以每分钟为单位）肾脏能使多少容积（通常以毫升为单位）的血浆中药物被清除的能力。如肾脏对某药物清除能力强时，表示有较多血浆中的该药物被清除。肾清除率能反映药物排泄的机制。

若一个药物有肾小球滤过而没有肾小管分泌或者重吸收，肾清除率的正常值为120ml/min，低于此值表示有肾小球滤过和肾小管重吸收两个过程；高于此值时表示有肾小管分泌作用参与。

故肾清除率应为：

肾排泄率（每分钟肾排泄率）=血浆浓度(c)×肾清除率（clr）

假定u为药物在尿中浓度，v为每分钟的尿量，则每分钟从尿中排出该药物的量为u∙v，除以该药物血浆中的浓度c，就得到肾脏每分钟清除clr毫升的该药物。

二、药物的胆汁排泄

药物及其代谢物除了主要为尿排泄外，通过胆汁排泄也是主要的消除途径。如维生素a、d、e、b12、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物都有从胆汁排泄。

1.胆汁排泄

胆汁是由肝细胞不断生成的，生成后由肝管流出，经总胆管流至十二指肠，或由肝管转运人胆囊管而贮存于胆囊，当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。药物从血液向胆汁排泄时，首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运。药物向胆汁转运机制可分为被动扩散和主动转运，但前者所占比例小。

2.肠肝循环

肠肝循环是指随胆汁排入十二指肠的药物或其代谢物，在肠道中重新被吸收，经门静脉返回肝脏，重新进入血液循环的现象。有肠肝循环的药物在体内能停留较长时间。己烯雌酚、卡马西平、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等药物口服后都存在肠肝循环。一些药物会因肠肝循环在血药浓度一时间曲线上出现第二个峰,即产生双峰现象。

三、药物排泄的其他途径

药物能从乳汁、唾液、汗液、呼气等途径排出。如磺胺药可通过扩散在汗中排泄，盐类（氯化物）、乳酸及氮的代谢物亦随汗液排出。吸入麻醉剂主要从肺泡吸收并从肺呼气排出，其排泄量视肺活量及吸收的气体的湿度而异。

习题1：a型题

药物与血浆蛋白结合后（）

a.作用增强

b.代谢加快

c.吸收加快

d.转运加快

e.暂时失去药理活性

答案：e

习题2：b型题

a.简单扩散b.主动转运c.首过消除

d.肝肠循环e.易化扩散

1.药物经胃肠道吸收进入体循环之前代谢灭活，进入体循环的药量减少称为（c）

2.药物随胆汁排入十二指肠可经小肠被重吸收称为（d）