第四节、影响药物作用的因素

知识点一、药物方面的因素

知识点二、机体方面的因素

知识点一、药物方面的因素

大纲要求：

1.药物剂量

2.给药时间

3.疗程

4.药物剂型和给药途径

（一）药物的理化性质

药物的溶解性使药物在水和油溶液中的分配比例不同，有机酸、有机碱在水溶液中不溶，制成盐后可溶于水。每种药物都有保存期限，超过期限药物性质发生改变而失效。

药物需在常温下干燥、密闭、避光保存，个别药物还需要在低温下保存。如维生素c、硝酸甘油易氧化；肾上腺素、去甲肾上腺素、硝普钠、硝苯地平易光解等。    

（二）药物的剂量

剂量指给药量。剂量不同，机体对药物的反应程度不同。在一定范围内，随着给药剂量的增加，药物作用逐渐增强；超量者产生严重的不良反应，甚至中毒。临床一般采用常用剂量。

同一药物在不同剂量时，作用强度不同，用途也不同。例如苯二氮卓类镇静催眠药，在小剂量时，产生镇静作用，用于抗焦虑；随着剂量的增大，出现催眠作用；剂量再增加，则产生抗惊厥和抗癫痫作用。

同一药物剂量大小和药物不良反应密切相关，例如用于治疗男性勃起功能障碍的西地那非，用药剂量为25mg，服药者发生“蓝视”为3%；

剂量为50mg至100mg时,“蓝视”发生率上升到10%左右；服药超过100mg的患者，可能有50%服药者出现“蓝视”,甚至缺血性视神经病变，失明；西地那非大剂量时，可致卧位血压下降，服药1-2小时作用更明显。甚至在其血药浓度峰值时，性活动可诱发心脏事件。

长期大剂量应用糖皮质激素，能使毛细血管变性出血，皮肤、黏膜出现斑、瘀点等肾上腺皮质功能亢进症状。

不同个体对同一药物的反应性存在差异，如不同人群对普萘洛承的需要量从40mg到600mg不等；胍乙啶则从10mg到500mg而异，对这些药物，应当注意调整用量，做到个体化给药。

β-内酰胺类和大环内酯类抗生素应按规定给药次数规则给药或者适当增加给药次数，或者恒速静脉滴注使血药浓度平稳维持在有效治疗浓度，则更有效地发挥杀菌作用。但对于半衰期较长的药物，血药浓度达到稳态水平时间过长。

因此，对安全性较大的药物临床上可采取首次给予负荷剂量的方法，使血药浓度迅速达到有效治疗浓度。口服负荷剂量为常用剂量的二倍，称为首次剂量加倍。

（三）给药时间及方法

根据不同药物选择合理的用药时间对增强药效和减少不良反应非常重要。一般，饭前用药吸收好，作用快，如促消化药、胃黏膜保护药、降血糖药等；饭后用药吸收较差，作用慢，但有利于维生素b₂、螺内酯、苯妥英钠等的吸收，也可减少一些药物，如阿司匹林、硫酸亚铁、抗酸药等对胃肠道黏膜的刺激和损伤。胰岛素宜饭前注射；催眠药宜在睡前服用。

正确的用药方法也是临床值得注意的。用药宜取站位，多饮水送下，稍活动后，再卧床休息，以防引起药物性食管溃疡，尤其对口服抗生素、抗肿瘤药物，抗胆碱药等应注意；对肠溶、缓释、控释制剂口服时应整片吞服。如将缓释、控释片咬碎，会使其缓释、控释作用丧失，甚至导致不良反应。

（四）疗程

给药次数应根据药物的消除速率、病情需要而定。对t_1/2短的药物，给药次数应相应增加，对于消除慢的或毒性大的药物应规定每日的用量和疗程。肝、肾功能减低时，应适当减少给药次数以防止蓄积中毒。

多数情况下，患者需要在一定时间内连续用药才能治愈疾病。机体连续多次用药后，其反应性会逐渐降低，需要加大药物剂量才能维持原有疗效，称之为耐受性。耐受性在停药后可消失，再次连续用药又可发生。

机体形成耐受性的机制有多种：药物诱导肝药酶，加速了自身代谢；连续用药使受体数量下调，对药物的反应性降低；机体调节机制产生适应性变化等。

多数药物的耐受性是逐渐产生的，但也有少数药物在短时间内，应用几次后很快产生耐受，称之为快速耐受性，如麻黄碱静脉注射3~4次后，其升压作用即消失，口服用药2~3天后平喘作用也可消失。此外，化学结构类似或作用机制相同的药物之间，机体对某药产生耐受性后，又对另一药物的敏感性也降低，如乙醇和巴比妥类，能产生交叉耐受性。

病原微生物对抗菌药物的敏感性降低、甚至消失，称耐药性或抗药性。由一种药物诱发，而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药，致使化疗失败，称为多药耐药。耐药性的产生可能是病原体接触药物后未被杀死，导致基因突变或在胞质体内产生抗药因子（r因子），由此成为耐药菌株并能传给子代。耐药微生物越来越多，耐药程度越来越严重。

某些药物，连续用药后，可使机体对药物产生生理的或心理的或兼而有之的一种依赖和需求，称为药物依赖性。典型的是阿片类、可卡因、大麻及某些精神药物。依赖性可分为身体依赖性又称生理依赖性和精神依赖性，又称心理依赖性。

药物依赖性是药物的生理反应，是反复用药所产生的一种适应状态，中断用药后可产生一种强烈的症状或损害，即为戒断综合征，表现为流涕、流泪、哈欠、腹痛等。

其原因是由于长期服药，内源性阿片肽类物质分泌下降，如突然停药，内平衡失调，出现戒断症状。若采用逐渐减量停药，使内源性阿片肽逐渐恢复正常水平，可避免或减轻戒断症状的出现，应用阿片类药物时出现身体依赖性是正常的药理现象，并不影响其继续使用。

精神依赖性使人产生一种周期性、连续性地用药欲望，产生强迫性觅药行为，以满足或避免不适感，也称成瘾，用药目的是追求精神效应和欣快感，有强烈的渴求欲望，出现觅药行为，是一种精神依赖性。

药物依赖性是药物滥用的重要原因，必须控制和慎用可能产生依赖性的药物，但对于慢性疼痛或癌症患者而言，阿片类控释制剂、缓释制剂及透皮给药制剂可避免出现峰浓度，减少或避免成瘾、滥用的危险。大量事实证明，对慢性疼痛或癌症患者，合理而正确使用具有依赖性的镇痛药，出现心理渴求、觅药行为者少，不易成瘾。

（五）药物剂型和给药途径（熟悉）

1.药物剂型

同种药物的不同剂型对药效的发挥有影响，如片剂、胶囊等均可口服给药，但药物崩解、溶解速率不同，吸收快慢多少就不同。注射剂中水剂、乳剂在注射部位释放速率不同，药物生效快慢、维持时间长短也不同。不同厂家生产的同种药物制剂由于制剂工艺不同，药物的吸收情况和药效情况也有差别。

因此，为保证药物吸收和药效发挥的一致性，需要用生物等效性作为比较的标准对上述药物制剂予以评价。随着生物制剂学的发展，近年来为临床提供了一些新的制剂，如缓释剂（slf）、控释剂(clf)。

2.给药途径

选择不同给药途径可以影响药物的吸收和分布，从而影响药物效应的强弱，甚至出现效应性质方面的改变。

(1)消化道给药：①口服给药：大多数药物最常用的给药方法。其优点为方便、经济，较注射给药相对安全，无感染发生。其缺点为许多药物易受胃内容物影响而延缓或减少吸收，有些可发生首过效应，甚至根本不能吸收。另外口服不适合昏迷、不合作、呕吐、抽搐和急、重症患者。

②口腔给药：口腔速崩片、口腔速溶片、口腔分散片、口腔速释片、口腔膜剂、滴丸和咀嚼片在给药后都通过口腔黏膜下丰富的毛细血管吸收，可避免胃肠道刺激、吸收不全和首过效应。如硝酸甘油片舌下给药缓解心绞痛急性发作。③直肠给药：将药物栓剂或药物液体导人直肠内由直肠黏膜血管吸收，可避免胃肠道刺激及药物被破坏。此法可以避免儿童服药困难及胃肠刺激。

(2)注射给药：①肌内注射：药物在注射部位通过肌肉内丰富的血管吸收入血，吸收较完全，生效迅速，其吸收的速率顺序为水溶液>混悬液>油溶液。②皮下注射：药物经注射部位的毛细血管吸收，吸收较快且完全，但对注射容量有限制。另外仅适合水溶液药物，如肾上腺素皮下注射抢救青霉素过敏性休克。

③静脉注射或静脉滴注：全部药物直接进入血液而迅速生效，适用于急、重症患者的治疗。但静脉给药对剂量、配伍禁忌和给药速度有较严格的规定。④椎管内给药：将药物注入蛛网膜下腔的脑脊液中产生局部作用，如有些外科手术需要做椎管麻醉（腰麻）。也可将某些药物注入脑脊液中产生疗效，如某些抗生素等。

(3)呼吸道给药：某些挥发性或气雾性药物常采用吸人给药方法，挥发性药物主要是通过肺泡扩散进入血液而迅速生效。如全身麻醉药用于外科手术。气雾性药物主要是通过微小的液滴附着在支气管和细支气管黏膜，发挥局部作用。如沙丁胺醇气雾剂治疗支气管哮喘急性发作等。吸入给药的缺点是对呼吸道有刺激性。

(4)皮肤黏膜给药：将药物施放于皮肤、黏膜局部发挥局部疗效或全身疗效。

各种给药途径产生效应由快到慢的顺序一般为静脉注射>吸入给药>肌内注射>皮下注射>直肠给药>口服给药>贴皮给药。

不同的给药途径，可影响药物吸收速率和吸收程度；血药浓度不同，药物的分布、消除也可能不同，甚至改变作用的性质。

给药途径不同，药物的作用也不同。如硫酸镁，肌内或静脉注射时，可以产生镇静、解痉和降低颅内压的作用；而口服则产生导泻作用。又如有较强首过效应的利多卡因口服时生物利用度低，达不到有效血药浓度很难产生抗心律失常作用；若为静脉注射，能迅速达到有效血药浓度，立即产生抗心律失常作用；若硬脊膜外注射，很少吸收，只能在用药部位产生阻滞麻醉作用。

（六）药物相互作用

见第五节。

知识点二、机体方面的因素

大纲要求：

1.生理因素、精神因素、疾病因素

2.遗传因素（种族差异、特异质反应、个体差异、种属差异）

3.时辰因素

4.生活习惯与环境

（一）生理因素

1.年龄

用药剂量在14岁以下为儿童剂量，14-60岁间为成人剂量，60岁以上为老人剂量。儿童剂量和老人剂量应以成人剂量为参考酌情减量。这主要是因为儿童和老人的生理功能与成人有较大差异所致。

(1)儿童：①由于儿童血脑屏障和脑组织发育不完善，对中枢抑制药和中枢兴奋药非常敏感，使用吗啡、哌替啶极易出现呼吸抑制，而对尼可刹米、氨茶碱、麻黄碱等又容易出现中枢兴奋而致惊厥。氨基糖苷类抗生素对第八对脑神经的毒性极易造成听觉损害。

②儿童由于肝、肾功能发育不全对药物代谢和排泄的能力较低。氯霉素主要在肝脏代谢，新生儿应用氯霉素后因为肝脏代谢能力较低可造成灰婴综合征。经肾排泄的药物如氨基糖苷类抗生素，由于肾排泄速率较慢使血中药物存留时间延长，如按等效剂量分别给成人和儿童用药，儿童的血药浓度明显高于成人，易产生耳毒性。

③儿童体液占体重比例较大而对水盐的调节能力差。如高热时使用解热药引起出汗过多极易造成脱水。此外还对利尿药特别敏感，易致水盐代谢紊乱。

④儿童的骨骼、牙齿生长也易受到药物的影响。四环素类药物容易沉积于骨骼和牙齿，造成骨骼发育障碍和牙齿黄染。喹诺酮类中的氟也容易对骨骼和牙齿生长造成影响，因此对婴儿及小儿应慎重使用。⑤儿童的内分泌系统在药物作用下容易发生紊乱。

(2)老年人

老年人的生理功能和代偿适应能力逐渐减退；对药物的代偿和排泄功能降低，对药物耐受性较差，故用药量一般应低于成年人的用量。

老年人的神经系统结构、功能发生改变，如大脑重量减轻、大脑皮质和脑回萎缩、神经元减少等，对有些中枢神经系统抑制药反应增加，服用催眠药的次日，出现昏睡后遗效应明显；

苯二氮卓类和氯丙嗪对老年人的中枢抑制作用增强，有时对某些药物还会引起特殊的不良反应，如服用巴比妥类药物时出现兴奋、烦躁；应用三环类抗抑郁药出现精神错乱；应用吗啡出现敌对情绪；应用阿托品出现兴奋，甚至精神失常。

老年人的心血管系统发生改变，如心肌收缩力减弱、心脏充盈受限、心脏收缩期延长、心脏耗氧和能量需要增加、对应激适应性降低，作用于心血管系统的药物易致老年人血压下降和心律失常，β受体阻断剂和钙阻滞剂可加重充血性心力衰竭；

老年人舌下服用硝酸甘油应采用坐姿或卧床，以防止血流灌注不足而昏倒；地高辛能改善有房颤伴心室率快的老年心衰患者症状，但因老年人肾功能减退，应减少维持剂量。

利尿药是治疗老年患者水肿和肺充血的主要措施，但由于老年人自稳机制差，应调整剂量，防止血容量减少和电解质紊乱。用噻吗洛尔滴眼剂治疗心衰患者的青光眼，可致全身严重不良反应，甚至引发充血性心力衰竭。老年人或有心脑血管病的人在拔牙时禁用含肾上腺素的局麻药。

老年人消化功能减弱，肠平滑肌张力下降，服用非甾体抗炎药易致胃肠出血，抗胆碱药易致尿潴留、大便秘结及青光眼等。

2．体重与体型

如果服药者的胖瘦差别不大而体重相差较大时，若给予同等剂量药物则体重轻者血药浓度明显高于体重重者。反之，当体重相近而胖瘦差别明显时，则水溶性和脂溶性药物在胖瘦者的体内分布情况就有差别。因此比较科学的给药剂量应以体表面积为计算依据，它既考虑了体重因素又考虑了体型因素。

3.性别

虽然不同性别对多数药物的反应无明显差别，但女性在用药时应考虑“四期”对药物作用的反应，即月经期、妊娠期、分娩期和哺乳期。

在月经期子宫对泻药、刺激性较强的药物及能引起子宫收缩的药物较敏感，容易引起月经过多、痛经等。

在妊娠期，泻药或强烈刺激子宫的药物，会引起流产、早产的危险。妊娠妇女，尤其受孕后3~8周，禁止使用四环素类、抗代谢药、烷化剂、氨基糖苷类抗生素、抗凝药、抗癫痫药和一些激素等，因为上述药物具有致畸作用。即使一些毒副作用较低的药物，又非用不可者也应在医师指导下用药。

在分娩期用药应注意其对产妇和胎儿或新生儿的双重影响。在分娩前用药应注意药物在母体内的维持时间，一旦胎儿离开母体，则新生儿体内药物无法被母体消除，引起药物滞留而产生药物反应。

临产前，孕妇不可使用吗啡。因为吗啡可透过胎盘，有可能致胎儿娩出时，呼吸受抑制。

哺乳期妇女不宜使用的抗菌药物有红霉素、四环素、庆大霉素、氯霉素、磺胺类、甲硝唑、替硝唑、喹诺酮类等；需慎重使用的抗菌药物有克林霉素、青霉素、链霉素等；禁用的有卡那霉素和异烟肼等。研究妊娠、分娩、哺乳期药物与机体（母子）相互作用规律的药理学分支学科为围生期药理学。

（二）精神因素

病人的精神因素包括精神状态和心理活动两个方面，对药物的疗效有很大的影响。如精神振奋和情绪激动时可影响降压药、镇静催眠药的效果，过度的精神振奋和情绪激动还会诱发心脑血管疾病的发作。

相反，精神萎靡和情绪低落可影响抗肿瘤药、抗菌药的治疗效果，严重者甚至可引起机体内分泌失调，降低机体抵抗力，导致或加重疾病。

心理活动对药物治疗效果的影响有几个非常显著的特点：①外界环境各种因素以及医生和护士的语言、表情、态度、被信任程度、技术操作熟练程度、工作经验、暗示等影响药物的治疗效果。

②主要发生在慢性病、功能性疾病、精神和心理障碍性疾病及较轻的疾病中，在重症和急症治疗中影响程度很小。例如对轻微疼痛采用一般的安慰性措施效果明显，而对剧烈疼痛则不见效。

③与病人心理承受能力有关。对承受能力强者影响相对较小，对承受能力弱者影响则较大。④先入为主的特点，如果一个医生告诉患者某药对他的疾病治疗效果不佳时，无论其他医生怎么说好也不容易被接受，从而影响该药的效果。⑤从众心理，对广告宣传和众人游说容易相信和附和。

临床新药试验研究常采用安慰剂对照试验法以排除精神因素对药物效应的影响。所谓安慰剂系指不含药理活性成分而仅含赋形剂，在外观和口味上与有药理活性成分制剂完全一样的制剂。

安慰剂产生的作用称为安慰剂作用，分为阳性安慰剂作用和阴性安慰剂作用。前者指安慰剂作用与药物产生的作用一致；后者指产生与药物作用完全相反的作用。安慰剂作用也存在生效、高峰、消失的变化规律，且与药物作用有着相似的变化规律。

病人对药物效应的反应能力、敏感程度、耐受程度也对药物治疗效果产生一定的影响，如对疼痛敏感者和不敏感者在应用镇痛药后所产生的效果有很大差异。另外，病人与医护人员的医疗合作是否良好对药物治疗有着重要的影响，应鼓励患者以乐观的态度，正确对待疾病、积极治疗。

对精神状态不佳、情绪低落的患者，在应用氯丙嗪、利舍平、肾上腺皮质激素及中枢抑制药时应慎重，防止患者精神抑郁，甚至自杀。

（三）疾病因素

1.心脏疾病

心衰时药物在胃肠道的吸收减少、表观分布容积减小、消除速率减慢。如普鲁卡因胺的达峰时间由正常时的1小时延长至5小时，生物利用度减少，表观分布容积减小，血药浓度相对升高。清除率由正常时400-600ml/min降至50-100ml/min，t_1/2由3小时延长至5-7小时。

2.肝脏疾病

患者的肝功能严重不足时，经肝脏代谢活化的药物如可的松、泼尼松等作用减弱，因为可的松和泼尼松均要先经肝代谢，将11-酮基还原为羟基，成为氢化可的松和氢化泼尼松，才能发挥作用。肝功能不足时，应选用11位为羟基的糖皮质激素；

慢性肝病患者对利多卡因、哌替啶及普萘洛尔的清除率减少15%，肝硬化患者应用经肝灭活的药物必须减量慎用，甚至禁用，如氯霉素、甲苯磺丁脲、奎尼丁等。血管紧张素转换酶抑制剂，若给予肝脏疾病患者服用，应首选无需活化的卡托普利等。

3.肾脏疾病

肾功能不全时，往往内源性有机酸类物质蓄积，也能干扰弱酸类药物经肾排泄。对主要经肾脏消除的药物如氨基糖苷类、头孢唑林等药物的t_1/2延长，应用时需减量，有严重肾病的患者应禁用此类药物。

卡那霉素在肾衰病人t_1/2延长数倍。若不改变给药剂量或给药间隔，会造成药物蓄积，还会造成对第八对脑神经的损害，引起听力减退，甚至导致药源性耳聋。

他汀类药物需在肝脏生物转化，从肾脏排泄。当患者肝、肾功能障碍时，可使他汀类药物转化、排泄减慢，血药浓度升高，发生横纹肌溶解的危险增加。

4.胃肠疾病

胃肠道ph改变可对弱酸性和弱碱性药物的吸收带来影响。胃排空时间延长或缩短也可使在小肠吸收的药物作用延长或缩短。腹泻时常使药物吸收减少，而便秘可使药物吸收增加。

5．营养不良

营养不良的患者血浆蛋白含量下降，可使血中游离药物浓度增加，而引起药物效应增加。

6．酸碱平衡失调

酸碱平衡失调主要影响药物在体内的分布。当呼吸性酸中毒时血液ph下降，可使血中苯巴比妥（弱酸性药）解离度减少，易于进入细胞内液。

7.电解质紊乱

电解质紊乱时离子在细胞内、外液的浓度将发生改变，影响药物的效应。如当细胞内缺k⁺时，使用洋地黄类药物易产生心律失常的不良反应。

ca²⁺在心肌细胞内减少时，将降低洋地黄类药物加强心肌收缩力的作用；ca²⁺在心肌细胞内浓度过高时，该类药物易致心脏毒性。胰岛素降低血糖时也需要k⁺协助使血中葡萄糖易于进入细胞内。

8．发热

解热镇痛药可使发热体温下降，而对正常人则无降温作用，氯丙嗪类药物不但可使发热者体温下降还可使正常人体温下降。这主要是药物作用机制不同。

（四）遗传因素

1.种族差异

乙酰化转移酶为磺胺类药物、异烟肼、对氨基水杨酸、普鲁卡因胺等药物体内代谢酶。中国人和日本人多为快乙酰化型，白种人多为慢乙酰化型，此两种种族人对同一药物的半衰期可相差24倍以上；对药物产生的不良反应也有不同，如服用异烟肼，在白种人易致多发性神经炎，而在黄种人易致肝损害。

同样的cyp2d6的药物代谢酶，白种人服用β受体阻断药、抗心律失常药、抗高血压药、神经节阻断剂、三环类抗抑郁药、镇痛药时，不良反应发生较黄种人高。相反，cyp2c19慢代谢型发生率黄种人约为19%，白种人约为3%，故黄种人服用奥美拉唑、地西泮、丙咪嗪、普萘洛尔等药物时，不良反应发生率较白种人高。

不同人种对药物的敏感性也有差异。白种人和黑种人服用普奈洛尔后虽然其药动学参数无明显差异，但白种人对其敏感性却显著高于黑种人；而中国人虽血药浓度较低，但其反应性高于白种人，故中国人服药后，血压、脉搏等指标变化更显著。

2.特异质反应

某些个体对药物产生不同于常人的反应，与其遗传缺陷有关，称为特异质反应。

某些患者遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，当其服用伯氨喹、磺胺类药物、阿司匹林、对乙酰氨基酚时，可引起溶血性贫血；遗传性肥大性主动脉阻塞的患者，对洋地黄会出现异常反应。缺乏高铁血红蛋白还原酶者不能服用硝酸酯类和磺胺类药物。

3.个体差异

一些人对同一药物的反应却不相同，将此差异称为个体差异。药物代谢酶的遗传多态性是致药物在体内过程表现出个体差异的重要原因之一。人群对药物的代谢表现为弱代谢型和强代谢型，两者对药物的药动学差异很大。

例如cyp2c19弱代谢型人，服用美芬妥因、奥美拉唑后，其血药浓度显著高于强代谢型的人，故易产生不良反应。抗疟药氯胍需经cyp2c19代谢成环氯胍发挥抗疟作用。因此，氯胍在弱代谢型人群几无抗疟疾作用。同样，可待因在体内需经cyp2d6代谢脱甲基生成吗啡后，产生镇痛作用；而在弱代谢型人群，可待因难以代谢成吗啡，故镇痛作用极低。

有些个体对药物剂量反应非常敏感，即在低于常用量下药物作用表现很强烈，称之为高敏性。儿童对中枢兴奋药和中枢抑制药特别敏感。反之，有些个体需使用高于常用量的剂量，方能出现药物效应，称此为低敏性或耐受性。

患者肝中维生素k环氧化物还原酶发生变异，与香豆素类药物的亲和力降低而产生耐受性，需要5~20倍的常规剂量的香豆素类药物才能起到抗凝血作用。

4.种属差异

不同种属动物之间（包括人类）对同一药物的作用和药动学有很大差异，称之为种属差异。例如，对人、犬、鼠给予吗啡，表现为抑制作用；相反，对猫、虎、马应用吗啡后，则表现为兴奋作用。

人和动物之间存在各种生理、代谢等方面的差别，例如，沙利度胺在大鼠和人体代谢存在根本差异。大鼠体内缺少一种把沙利度胺代谢成致畸异构体的酶，因此，大鼠实验就不会引起畸胎；反之，人体存在这种酶，所以具致畸性。

新药试验趋向于采用所谓“专家式”的动物，如变态反应试验选用豚鼠；呕吐试验选用狗、猫和鸽；解热发热和热原检查用家兔；抗高血压药试验常用大鼠、兔；抗动脉粥样硬化药的实验选用兔和鹌鹑。因此，临床前药效学试验既要考虑种属问题，也要考虑到种属间的剂量换算问题，千万不能将动物剂量直接用于人。

（五）时辰因素

时辰因素指机体内生物节律变化对药物作用的影响。研究生物节律与药物作用之间关系的学科称为时辰药理学又称为时间药理学。生物体内的节律有多种，如昼夜节律、周节律、月节律、季节律、年节律等，其中以日节律对药物影响最重要，研究最多。

时间药理学主要表现在时间一药物代谢、时间一药物效应、时间一毒理等方面。

在时间一药物代谢方面涉及了药物在体内过程的许多环节。主要是由各器官、组织、体液的生理性节律变化所致。

如胃液ph在上午8时左右最高，在夜间最低，某些弱酸性或弱碱性药物的吸收量即受此影响。8名患者分别于上午9时和晚上21时服用茶碱，结果表明早晨服药后的血药浓度明显高于晚间服药。鉴于哮喘患者在晚间发作较白天重而血药浓度晚间又较白天低，因此按时间节律调整给药方案有着非常重要的临床意义。

在时间-药物效应方面，众多的药物如中枢神经系统药物、心血管系统药物、内分泌系统药物、抗肿瘤药、抗菌药、平喘药等均有昼夜时间节律变化。

肾上腺皮质激素分泌高峰出现在清晨，血浆浓度在上午8时左右最高，而后逐渐下降，直至夜间零点左右达最低。临床上根据这种节律变化将此药由原来的每日分次用药改为每日上午8时一次给药，既提高了疗效，又大大减轻了不良反应，使药物效应规律与体内生物节律同步。

相同剂量的镇痛药分别于白天和夜间用药，其镇痛效果表现为白天高、夜间低。胃酸的分泌高峰在夜间，某些患胃溃疡的患者易在夜间发病，将h2受体阻断药西咪替丁在晚间用药能有效抑制胃酸分泌，减少发病。

药物对机体产生毒性也存在时间节律变化。氨基糖苷类抗生素引起人的神经毒性和肾毒性与药物经肾排泄的时间节律有关。该类药物肾排泄高峰在白天，低谷在夜间。

相同的给药剂量在夜间容易形成体内蓄积，造成对神经和肾的毒性，如果减少夜间的给药剂量可以减轻其毒性。药物引起机体过敏反应的程度有昼夜节律，如青霉素皮试反应最重是在午夜，反应最轻是在中午。

（六）生活习惯与环境

饮食对药物的影响主要表现在饮食成分、饮食时间和饮食数量。如高蛋白饮食可使氨茶碱和安替比林代谢加快；低蛋白饮食可使肝药酶活性降低，多数药物代谢速率减慢，还可使血浆蛋白含量降低，血中游离药物浓度升高；菜花和圆白菜中吲哚类化合物和烤肉中的多环芳香烃类化合物均可使氨茶碱和安替比林代谢加快。

烟叶燃烧时产生的化合物可使肝药酶活性增强，药物代谢速率加快，经常吸烟者对药物的耐受性明显增强。饮酒时乙醇对多数中枢神经系统药物、血管扩张药、降血糖药等有增强药效作用，长期小量饮酒可使肝药酶活性增强，药物代谢速率加快；急性大量饮酒使肝药酶活性饱和或降低，药物的代谢速率减慢。

茶叶中的鞣酸可与某些药物结合减少其吸收，茶碱还具有中枢兴奋、利尿、兴奋心脏等作用，可加强相应药物的作用。

人类生活与工作环境中的各种物质对机体的影响越来越明显，有的已经达到污染的程度。如食品、饮料中的各种添加剂，农作物中的杀虫剂，水中的重金属离子、有机物，空气中的粉尘、尾气排放物、挥发物、燃烧物等长期与人接触，最终都会影响到肝药酶的活性改变，使药物活性受到一定影响。

习题：b型题（配伍选择题）

a.耐受性b.耐药性c.药物依赖性

d.特异质反应e.停药反应

1.病原微生物对抗菌药物的敏感性降低甚至消失，这种现象称为（b）

2.机体连续用药多次后，其反应性会逐渐降低，需要加大药物剂量才能维持疗效，称为（a）

3.某些个体对药物产生不同于常人的反应，与其遗传缺陷有关，称为（d）