第一节、药品不良反应的定义和分类

知识点一、药品不良反应的定义和分类

知识点二、药品不良反应发生的原因

知识点一、药品不良反应的定义和分类

大纲要求：

1.药品不良反应的定义

2.药品不良反应的传统分类

3.按药品不良反应性质分类

4.世界卫生组织对药品不良反应的分类

（一）药品不良反应的定义

凡是不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应统称为药品不良反应(adr)。

世界卫生组织对药品不良反应的定义是：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，在正常用法、用量下服用药物后机体所出现的非期望的有害反应。

在药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件可称为药物不良事件（亦称不良药物事件，ade）。

药物不良事件不一定与药物治疗有因果关系，它包括药品不良反应、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误和药物滥用等。

（二）药品不良反应的分类

1.药品不良反应的传统分类

(1)a型不良反应：由于药物的药理作用增强而引起的不良反应。其程度轻重与用药剂量有关，易预测，发生率高而死亡率低。a类反应包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应和停药综合征等；例如普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱药和口干等。

(2)b型不良反应：与药物常规药理作用无关的异常反应。难预测，与用药剂量无关，发生率低但死亡率高。分为遗传药理学不良反应和药物变态反应。前者又称特异质反应，后者即过敏反应。

a型不良反应和b型不良反应的特点比较见下表。

(3)c型不良反应：指与药品本身药理作用无关的异常反应。一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，其发生机制不清，难预测。例如非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性。

2.根据药品不良反应的性质分类

(1)副作用或副反应：指在药物按正常用法用量使用时，出现的与治疗目的无关的不适反应。副作用是药物固有的药理学作用所产生的，由于药物的选择性低、作用广泛引起的，副作用一般反应较轻微，多数可以恢复。

有时副作用和治疗作用之间是可以相互转变的。例如阿托品用于解除胃肠痉挛时，会引起口干、心悸、便秘等副作用；而当用于麻醉前给药时，其抑制腺体分泌作用可减少呼吸道分泌，则可以防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生，从而成为治疗作用，而减少腺体分泌产生的口干又成为副作用。

(2)毒性作用：指在药物剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应，一般较为严重。毒性反应可以是药理学毒性、病理学毒性和基因毒性。例如，巴比妥类药物过量引起的中枢神经系统过度抑制是药理学毒性引起的，对乙酰氨基酚引起的肝脏损害则是由病理学毒性导致的，而氮芥的细胞毒性作用引起的机体损伤是基因毒性所致。

毒性反应可因剂量过大立即发生，称为急性毒性反应，多损害循环、呼吸和神经等系统功能；也因用药时间过长，体内慢慢蓄积后逐渐产生，称为慢性毒性反应，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。

毒性反应表现为对中枢神经系统、消化系统、血液及循环系统，以及肝、肾功能等方面造成功能性或器质性的损害，甚至危及生命。每种药物都可出现其特定的中毒症状。通常药物的毒性反应是可预期的。如损害造血系统或肝、肾功能的药物，应定时检验有关血液和尿液等的生化指标。

(3)后遗效应：指在停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。可为短暂的或是持久的。如服用苯二氮卓类镇静催眠药物后，在次晨仍有乏力、困倦等“宿醉”现象；长期应用肾上腺皮质激素，可引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药，肾上腺皮质功能低下，数月难以恢复。

(4)首剂效应：指一些患者在初服某种药物时，由于机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。例如哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。

(5)继发性反应：由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失。

若长期应用广谱抗生素如四环素，由于许多敏感的菌株被抑制，而使肠道内菌群间的相对平衡状态遭到破坏，以至于一些不敏感的细菌如耐药性的葡萄球菌大量繁殖，则可引起葡萄球菌伪膜性肠炎；或使白色念珠菌等真菌大量繁殖，引起白色念珠菌等的继发性感染，此称二重感染。

(6)变态反应：指机体受药物刺激所发生异常的免疫反应，引起机体生理功能障碍或组织损伤，又称为过敏反应，某些药物如抗生素、磺胺类、碘、阿司匹林等低分子化学物质，具有半抗原性质，能与高分子载体蛋白结合成完全抗原。

变态反应的发生与药物的剂量无关或关系甚少，在治疗量或极小量时即可发生；反应性质也不尽相同，且不易预知。致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢产物，亦可能是药物中的杂质。临床上对于易致过敏的药物或过敏体质的患者，用药前应进行过敏试验，阳性反应者禁用或脱敏后使用。

(7)特异质反应也称特异性反应：是因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。该反应和遗传有关，与药理作用无关。大多是由于机体缺乏某种酶，药物在体内代谢受阻所致反应。如假性胆碱酯酶缺乏者，应用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。

(8)依赖性：反复地（周期性或连续性）用药所引起的人体心理上或生理上或两者兼有的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其他反应。阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。

(9)停药反应：指长期服用某些药物，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节功能失调而发生功能紊乱，导致病情加重或临床症状上的一系列反跳回升现象，又称反跳反应。

例如长期应用β受体阻断药普萘洛尔治疗高血压、心绞痛等，可使β受体密度上调而对内源性递质的敏感性增高，如突然停药，则会出现血压升高或心绞痛发作，患者产生危险。又如长期服用可乐定降压后突然停药，次日血压可剧烈回升。临床对这类药物，如需停药，应逐步减量，以免发生危险。

(10)特殊毒性：致癌、致畸和致突变属于药物的特殊毒性，三者合称“三致”反应，均为药物或遗传物质在细胞的表达发生相互作用的结果。作用发生延迟，早期不易发现。

①致癌：药物可引起恶性和良性肿瘤。一些药物只是前致癌物，某些药物如烷化剂本身有致癌作用，用于测试药物是否有致癌作用的实验方法有长期体内试验和短期体外试验。

②致畸：药物致畸作用最终的结果是导致胎儿死亡、婴儿出现机能或结构异常。如沙利度胺刚上市时，被认为用药安全，在欧洲曾被广泛用于孕妇的早期妊娠反应，然而几年后发现用过此药的孕妇常分娩四肢短小的畸形胎儿。

有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常有的是可逆的，新生儿可能正常。大多数则可使新生儿出现功能异常；可出现体细胞突变，引起致畸作用或跨胎盘致癌作用，这种缺损可以遗传。例如胎儿接触人工合成己烯雌酚后，产出后如为女性，在青春期发生罕见的阴道腺癌；男性则发生功能性生殖异常。不是所有具致畸作用的药物就一定有致癌作用或致突变作用。

妊娠第3~8周内胚胎发育分化很快，较易受药物影响引起畸胎，在妊娠三个月内应避免使用药物。如果必须用药，应尽可能选用有确定证据无致畸作用的药物，特别是一些经过较长年代的临床应用的药物。应劝导有妊娠呕吐的孕妇不要随意服用止吐的药物，尤其是镇吐作用显著的中枢神经药物，如地西泮、巴比妥类、氯丙嗪等，因为这些药物均可能有致畸作用。

③致突变：药物可能引起细胞的遗传物质（dna，染色体）异常，从而使遗传结构发生永久性改变（突变）。药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。

（三）世界卫生组织关于药品不良反应的分类

1.副反应药物常用剂量引起的与药理学特征有关但非用药目的的作用。

2.不良反应发生在作为预防、治疗、诊断疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量发生的有害的和非目的的药物反应。

3.不良事件在使用药物期间发生的任何不良医学事件，它不一定与治疗有因果关系。

4.严重不良事件是指在任何剂量下发生的不可预见的临床事件，如死亡、危及生命、需住院治疗或延长目前的住院时间、导致持续的或显著的功能丧失及导致先天性急性或出生缺陷。

5.非预期不良反应，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药品不良反应不符，或者是未能预料的不良反应。

6.信号是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的。产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。《药品不良反应监测管理办法》中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而未确定的不良反应，与信号的概念相近。

（四）药品不良反应新的分类

鉴于传统分类方法的局限性，最近提出了对药品不良反应新的分类方法，并根据不同反应的英文名称第一个字母进行排序。新分类法包括了原来无法归类的给药方法和赋形剂的继发反应，共有a~h和u九类。

1.a类反应（扩大反应）

a类反应是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。a类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。

2.b类反应（过度反应或微生物反应）

b类反应即由促进某些微生物生长引起的不良反应。该类反应在药理学上是可预测的，如抗生索引起的肠道内耐药菌群的过度生长等。但值得注意的是，药物致免疫抑制而产生的感染不属于b类反应。

3.c类反应（化学反应）

许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质，它们以化学刺激为基本形式，致使大多数病人在使用某制剂时会出现相似的反应。严重程度主要与所用药物的浓度而不是剂量有关。包括药物外渗反应、静脉炎、药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛、酸碱灼烧、接触性皮炎以及局部刺激引起的胃肠黏膜损伤。可预测。

4．d类反应（给药反应）

许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。这些反应依赖于剂型的物理性质和（或）给药方式所致。特点是如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如植入药物周围的炎症或纤维化、注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞等。

5．e类反应（撤药反应）

它们只发生在停止给药或剂量突然减小后，该药再次使用时可使症状得到改善，反应的可能性更多与给药时程有关，而不是与剂量有关。常见的可引起撤药反应的药物有阿片类、苯二氮䓬类、三环类抗抑郁药和可乐定等。

6．f类反应（家族性反应）

此类不良反应具有家族性，反应特性由家族性遗传疾病（或缺陷）决定。比较常见的有苯丙酮酸尿症、g-6-pd缺乏症和镰状细胞贫血病等。

7.g类反应（基因毒性反应）

一些药物能损伤基因，出现致癌、致畸等不良反应。有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即可导致遗传物质受损。

8.h类反应（过敏反应）

可能是继a类反应后最常见的不良反应，类别很多，不是药理学所能预测的，也与剂量无关，因此减少剂量通常不会改善症状，必须停药。

9.u类反应（未分类反应）

机制不明，如药源性味觉障碍、辛伐他汀的肌肉反应和吸入性麻醉药引起的恶心呕吐等。

以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到共同的预防和治疗措施。

知识点二、药品不良反应发生的原因

大纲要求：

1.药物方面的因素

2.机体方面的因素

3.其他因素

（一）药物方面的因素

1.药物作用的选择性

例如抗恶性肿瘤药物，在杀死肿瘤细胞的同时，也杀伤宿主功能活跃的正常细胞。

2.药物作用延伸

很多药物应用一段时间后，由于其药理作用导致一些不良反应。例如长期大剂量使用糖皮质激素，能使毛细血管出血，皮肤、黏膜出现红斑、瘀点，出现肾上腺皮质功能亢进。

3.药物的附加剂

与附加剂同时混入的微量高分子杂质通常也引起不良反应。例如胶囊染料常会引起固定性皮疹。

4.药物的剂量与剂型

药物只有在一定的剂量下才发挥其特定的疗效，剂量过大可能使其不良反应发生几率也增大。同样，不同的药物生产成不同的剂型其生物利用度不同，不良反应发生的可能性也不同。

5.药物的质量

同一种药物，因生产厂家不同，制剂技术差别，杂质去除率不同，其不良反应的发生率也不同。如氯贝丁酯中的对氯苯酚是发生皮炎的原因，氨苄西林中的蛋白质是发生药疹的原因。

6.用药时间

一般而言，连续用药的时间越长，发生药品不良反应可能性越大。

（二）机体方面的因素

1.种族差别

一些药物的不良反应在不同种族或民族的用药者间存在区别。一些药物进入体内需经过乙酰化后被代谢，乙酰化过程有快型和慢型。例如欧美白种人多为异烟肼慢代谢者，而中国人、日本人和爱斯基摩人则多为异烟肼快代谢者，所以异烟肼在白种人中易诱发神经炎，而在黄种人中则易引起肝损害。

2.性别

一般来说，对于药品的不良反应，女性较男性更为敏感，当然也有的不良反应男性发生率高于女性，如药物性皮炎等。

3.年龄

婴幼儿的脏器发育不全，对药物的敏感性高；老年人由于脏器功能退化，药物代谢速度较慢，血浆蛋白含量下降，两者较成年人易发生不良反应。

4.个体差异

不同个体对同一剂量的相同药物有不同的反应，这种因人而异的药物反应性称为个体差异，药物代谢酶的遗传多样性是造成个体差异的一个重要原因。

5.用药者的病理状况

如一般人对阿司匹林的过敏反应不多见，但慢性支气管炎的患者对其过敏反应发生率却高出很多。疾病影响药物动力学，如抑郁症、溃疡病、震颤麻痹、创伤或手术等使胃排空延长，延缓口服药物吸收等。

6.其他

患者生活环境、生活习性、饮食习惯等可影响药物的作用，尤以烟酒嗜好最为突出，应引起广泛重视。

（三）其他因素

其他因素包括给药途径、联合用药、用药时间间隔和医师药师的职业道德问题等。给药途径不同，关系到药物的吸收、分布、作用的快慢、强弱和持续时间；联合用药种数越多，增加不良反应的概率越大，作用机制相似的药物联用疗效不一定比单用的好，反而增加药物的毒性反应。

习题：单选题

1.c型药品不良反应的特点有（b）

a.发病机制为先天性代谢异常

b.多发生在长期用药后

c.潜伏期较短

d.可预测

e.有清晰的时间关系