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第二节、房室模型

知识点一、单室模型

知识点二、双室模型

知识点三、多剂量给药

知识点四、非线性动力学

知识点一、单室模型

大纲要求：

1. 静脉注射、静脉滴注、血管外给药的药动学方程、基本参数求算及临床意义

2. 尿药排泄数据法的药动学方程、特点

3. 静脉滴注稳态血药浓度和达坪分数

4. 静脉滴注负荷剂量的意义

5. 残数法求算吸收速度常数

知识点一（1.1）静脉注射

一、血药浓度分析

1. 血药浓度与时间的关系

单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的消除速度与该时刻体内的药物量成正比。其体内过程的动力学模型如图9-1所示。

图9-1中，x为静脉注射的给药剂量，x为时间t时体内药物量。单室模型静脉注射给药后，药物的消除按下列一级速度进行。

式中，dx/dt为药物的消除速度，k为消除速度常数，负号表示体内药量x随时间t的减少。

从(9-5)式可推出下面的公式：

其中c₀为时间是零时的初始血药浓度。(9-7)式表示单室模型静脉注射给药，血药浓度随时间变化的指数函数表达式，血药浓度-时间曲线如图9-2所示。

2. 基本参数的求算

当静脉注射给药以后，测得不同时间t_i的血药浓度c_i，根据( 9-8)式，以lgc对t作图，可得一条直线，如图(9-3)所示。采用最小二乘法作直线回归，可求得斜率b和截距a，根据直线斜率（-k/2.303）和截距(lgc₀)求出k和c₀。

k= -2. 303b (9-9)

c₀=lg^-1a (9-10)

3. 其他参数的求算

(1) 半衰期（t_1/2）

从上式可见，药物的半衰期与消除速度常数成反比。除药物本身的特性外，生理及病理状况能够影响药物的半衰期，肾功能不全或肝功能受损者，均可使半衰期延长。

(2) 表观分布容积 ( v )：

式中，x_o为静注剂量，c₀为初始浓度，可由(9-8)式回归直线方程的截距求得，代入上式即可求出v。

(3) 血药浓度-时间曲线下面积：以给药后测得的血药浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度-时间曲线（简称药-时曲线），血药浓度-时间曲线与横坐标轴之间所围成的面积称血药浓度-时间曲线下面积(auc).

auc可由一些参数计算得到：

当给药剂量x₀，表观分布容积v和消除速度常数k已知时，利用上式即可求出auc。

(4) 清除率 ( cl )：

药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。也可换算后根据下式求得：

例：给某患者静脉注射一单室模型药物，剂量1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下：

试求该药的k、t_1/2、v、cl、auc以及12h的血药浓度。

解：先将血药浓度c取对数，再与时间t作线性回归，计算得斜率b=-0. 1355，截距a=2. 176。

所以回归方程为：

lg c= -0. 1355t+2. 176

参数计算如下：

1) k= -2. 303×（-0. 1355)=0.312 (h^-1)

lgc₀=2.176c₀= 150( μg/ml)

4) cl=kv=0.312x7=2.184 (l/h)

6)求12h的血药浓度，可将t=12代人上述方程式，即：lgc= -0.1355t+2.176= -0. 1355×12+2. 176=0.55

12h的血药浓度c=3.548μg／ml

知识点一（1.2）静脉滴注

一、血药浓度与时间关系

静脉滴注是以恒定速度向血管内给药的方式。在滴注时间t 之内，以恒定速度k₀增加药量，同时又以一级速度过程从体内消除。当滴注完成后，体内才只有消除过程。体内过程的模型如下图所示。

在0≤t≤t时间内，体内药物量一方面以k₀恒速增加，另一方面从体内消除，药物从体内的消除速度与当时体内药物量成正比，体内药物的变化速度是这两部分的代数和，用微分方程表示为：

式中，dx/dt为体内药物量的瞬时变化率，k₀为零级静脉滴注速度，k为一级消除速度常数。式( 9-22)、(9-23)即为单室模型静脉滴注给药，体内药量x或血药浓度c与时间t的关系式。

知识点一（1.3）血管外给药

一、血药浓度与时间的关系

血管外给药存在吸收过程，药物逐渐进入血液循环。药物的吸收和消除用一级过程描述，如图9-6所示。

图中，x₀是给药剂量，f为吸收系数，x_a为吸收部位可吸收的药量，k_a为吸收速度常数，x为体内药量，k为消除速度常数。

在血管外给药的模型中，体内药物的变化速度dx/dt应等于吸收速度与消除速度之差，即：

由上式导出的其他相关公式包括：

其中f为吸收系数(0≤f≤1)，表示吸收占剂量的分数值，或称其为“生物利用度”。

二、峰浓度、达峰时间与曲线下面积的计算

单室模型血管外途径给药，药物按一级速度吸收进入体内时，血药浓度-时间关系为单峰曲线，如图9-8所示。

在该曲线中，峰左边称为吸收相，此时吸收速度大于消除速度，曲线呈上升状态，主要体现药物的吸收过程。峰的右边称为消除相，反映了药物的消除情况，此时的吸收速度小于消除速度；在到达峰顶的瞬间，吸收速度等于消除速度，其峰值就是峰浓度(c_max)，这个时间称为达峰时间(t_max)。

由(9-37)式可知，药物的t_max由k_a、k决定，与剂量大小无关。而c_max与x₀成正比。药物制剂的达峰时间和峰浓度能够反映制剂中药物吸收的速度。

血药浓度-时间曲线下面积求算方法与静脉注射给药时相同，对式( 9-32)从时间为零至无穷大间作定积分可得：

知识点一(2) 尿药排泄数据法的药动学方程、特点

采用尿排泄数据求算动力学参数须符合以下条件，大部分药物以原形从尿中排泄，并且药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药物出现的速度与体内的药量成正比。

1. 尿排泄速度与时间的关系

静脉注射某一药物，其尿排泄速度与时间的关系可表示为：

式中，为原形药物经肾排泄速度，x_u为t时间排泄于尿中原形药物累积量，x为t时间体内药物量，k_e为肾排泄速度常数。

2. 参数的求算

将式（9-17）两边取对数，得：

以作图，得一直线（如图9-4所示），该直线的斜率与血药浓度法（lgc-t作图）所得斜率相同。通过直线斜率(-k/2.303)即可求出药物的消除速度常数，所以，药物的消除速度常数既可以从血药浓度得到，也可以从尿药排泄速度数据得到。若设该直线的截距为lga，则：

因此，通过该直线的截距即可求出肾排泄速度常数k_e。

“dx_u／dt”应为t时间的瞬时尿药排泄速度，实际工作中只能在某段时间间隔“t₁→t₂”内收集尿液，以该段时间内排泄的原形药物量“x_u2→x_u1”即△x_u，除以该段时间“t₂ –t₁”即△t，得到一个平均尿药速度“△x_u／△t”。

该平均尿药速度可以近似地看作该段集尿时间内，其中点时间的瞬时尿药速度。因此：

知识点一（3）静脉滴注的稳态血药浓度和达坪分数

静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋近于恒定水平，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或坪浓度，用c_ss表示。达到稳态血药浓度时，药物的消除速度等于药物的输入速度。

从式中可以看出，稳态血药浓度与静滴速度k₀成正比。达坪分数f_ss则为：

从式(9-25)可见，k越大，趋近于1越快，达到坪浓度越快，即药物的t_1/2越短，到达坪浓度越快。以t_1/2的个数n来表示时间，则：

式中，n表示静脉滴注给药达到坪浓度某一分数所需t_1/2的个数。由此式即可求出任何药物达c_ss某一分数f_ss所需的时间（即半衰期的个数），见表9-1。如达到c_ss的90%需3.32个t_1/2，达到c_ss的99%需6.64个t_1/2。

知识点一（4）静脉滴注负荷剂量的意义

在静脉滴注之初，血药浓度距稳态浓度的差距很大，药物的半衰期如大于0.5小时，则达稳态的95%，就需要2. 16小时以上。为此，在滴注开始时，需要静注一个负荷剂量，使血药浓度迅速达到或接近c_ss，继之以静脉滴注来维持该浓度。负荷剂量亦称为首剂量，可由式( 9-27)求得。

知识点一（5）残数法求算吸收速度常数

假设k_a>k，若t充分大时，首先趋于零，则式(9-31)简化为：

此式描述血药浓度-时间曲线的吸收后相（即此时吸收已不再存在），两端取对数，得：

以血药浓度对数对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线，直线的斜率为，该直线外推至零时间的截距为，见图9-7。因此，从直线的斜率可求出消除速率常数k值。

血药浓度曲线由多项指数式表示时，可采用残数法求出各指数项中的参数，上式中吸收速率常数k_a的计算即可用残数法。

残数浓度的方程：

式中，cr为残数浓度，以lgcr→t作图，得到残数线，该直线的斜率为截距为，从直线斜率可求出k_a。

知识点二、 双室模型给药

大纲要求：

1. 静脉注射、静脉滴注、血管外给药的药动学参数的意义

2. 静脉注射血药浓度与时间关系式

一、静脉注射血药浓度与时间的关系

双室模型药物经中央室进入系统，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，其体内过程模型如图9-9所示。

图中，x₀为静脉注射给药剂量,x_c为中央室的药量，x_p为周边室的药量，v_c为中央室分布容积，v_p为周边室分布容积，k₁₂为药物从中央室向周边室转运的速度常数，k₂₁为药物从周边室向中央室转运的速度常数，k₁₀为药物从中央室消除的速度常数。

双室模型药物血药浓度与时间的关系为：

简化后为：

α称为分布速度常数或快配置速度常数；β称为消除速度常数或称为慢配置速度常数。从临床药物的角度分析，α和β分别代表着两个指数项即药物体内分布相和消除相的特征。

以血药浓度的对数对时间作图，即作lgc-t图，将得到一条二项指数曲线，如图9-10所示。

二、静脉滴注血药浓度与时间的关系

在双室模型中，当静脉滴注给药时，药物以恒定速度k₀逐渐进入中央室，药物同时也在中央室与周边室转运及从中央室消除。滴注时间内血药浓度与时间的关系为：

当时间趋向于无穷大时，血药浓度趋近于一个恒定水平即稳态血药浓度c_ss:

三、血管外给药血药浓度与时间的关系

双室模型药物以血管外途径给药时，药物首先通过胃肠道或肌肉吸收之后，才能进入中央室，然后进行分布和消除。血管外途径给药的双室模型，见图9-11。

图中，x₀为给药剂量，f为吸收率，x_a为吸收部位的药量，x_c为中央室内药物量，x_p为周边室内药物量，v_c为中央室分布容积，v_p为周边室分布容积，ka为吸收速度常数，k₁₂为药物从中央室向周边室转运的速度常数，k₂₁为药物从周边室向中央室转运的速度常数，k₁₀为药物从中央室消除的速度常数。

知识点三、多剂量给药

大纲要求：

1. 多剂量函数

2. 第 n 次给药后血药浓度-时间关系式

3. 蓄积系数的定义及血药浓度波动程度的临床意义

一、多剂量给药血药浓度与时间关系

多剂量给药又称重复给药，在重复给药时，由于前一次给药的药物尚未完全消除，体内药物量在重复给药后逐渐蓄积。随着不断给药，体内药物量不断增加，同时消除也相应加快，经过一定时间能达到稳态。达稳态时，一个给药间隔范围内消除一个剂量药物。

对于符合单室模型按一级过程处置的药物，连续多次静脉注射给药后，血药浓度呈现出有规律的波动，如图9-12所示。

多剂量给药时可用单剂量给药的血药浓度-时间方程式和多剂量函数，预测重复给药某一个剂量后某一个时间的血药浓度。如多剂量给药时每次剂量相同，给药间隔时间也不变，则多剂量函数r为：

n为给药次数，k_i为一级速度常数，τ为给药间隔时间。重复给药后的血药浓度-时间关系，可在单剂量给药后的血药浓度-时间方程式中，将每一个指数项乘以多剂量函数即可。多剂量函数的速率常数与指数项的速率常数相同。如单室模型静脉注射重复给药血药浓度与时间的关系为：

式中，c_n为n次给药后的血药浓度。

单室模型血管外重复给药血药浓度与时间的关系为：

二、多剂量给药稳态血药浓度

多次重复给药，随着给药次数n的增加，血药浓度不断增加，但增加的速度逐渐减慢，当n充分大时，血药浓度不再升高，达到稳态水平。此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动，随每次给药作周期性变化。此时的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度，记为c_ss。

单室模型静脉注射给药稳态时血药浓度的经时变化过程为：

式中，c_ss为达稳态后在一个给药间隔中血药浓度的时间函数。稳态时，在一个给药间隔(τ)内，血药浓度有波动，亦即血药浓度在一个恒定的水平范围内波动。

三、多剂量给药体内药量的蓄积

重复给药时，如果第2次给药前体内药量尚未清除完，则重复给药会产生药物在体内的蓄积，当达到稳态时，则体内蓄积量保持一个定值。

不同药物，在体内蓄积程度不同，蓄积程度用蓄积系数表示。蓄积系数又称蓄积因子或积累系数，以r表示，为稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度(c₁)min的比值：

四、多剂量给药血药浓度的波动程度

最高血药浓度与最低血药浓度的差值与给药方法、给药间隔时间以及药物生物半衰期等因素有关。因此，了解血药浓度波动情况，对设计合理的给药方案具有重要意义。血药浓度波动程度有波动百分数、波动度、血药浓度变化率等表示方法。其中波动程度是评价缓控释制剂质量的重要指标。

知识点四、非线性动力学

大纲要求：

1. 药物体内过程的非线性现象、特点和识别

2. 米氏方程及米氏过程的药动学特征

3. 血药浓度-时间关系式、k_m 与 v_m值估算

4. 生物半衰期与血药浓度的关系

5. 血药浓度-时间曲线下面积与剂量的关系

一、非线性药动学意义

1. 药物体内过程的非线性现象

当有些过程有酶或载体参与，在高浓度时酶或载体可能被饱和，如吸收过程中主动转运系统的饱和，分布过程中药物与血浆蛋白结合部位的饱和等，都可能使这些过程的速度与药物浓度不成正比。这些药物在体内的动力学过程不能用一级速度过程或线性过程表示，这种药动学特征称为非线性动力学。

具非线性药动学特征的药物，在较大剂量时的表观消除速率常数比小剂量时的要小，因此不能根据小剂量时的动力学参数预测高剂量下的血药浓度。一旦消除过程在高浓度下达到饱和，则血药浓度会急剧增大；当血药浓度下降到一定值时，药物消除速度与血药浓度成正比，表现为线性动力学特征。

图9-13显示了非线性药动学药物静脉注射后血药浓度-时间曲线。曲线a为低剂量给药后呈线性动力学消除的血药浓度-时间曲线；曲线b为高剂量给药后呈非线性动力学特征的血药浓度-时间曲线，开始时药物消除较慢，随着血药浓度的降低，消除加快，药物在体内消除一定时间后，曲线末端血药浓度较低，呈现与曲线a平行的具线性动力学特征的血药浓度-时间曲线。