第七节抗菌药物
知识点一、抗生素类抗菌药
知识点二、合成抗菌药
大纲要求：
1. β -内酰胺类抗菌药物的分类和构效关系
2. 青霉素类抗菌药物青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林的结构特征与作用
3. 头孢菌素类抗菌药物头孢氨苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢曲松、头孢吡肟的结构特征与作用
4. 其他 β -内酰胺类抗菌药物克拉维酸、舒巴坦、亚胺培南、美罗培南、氨曲南的结构特征与作用
5. 氨基糖苷类抗生素阿米卡星的结构特征与作用
6. 大环内酯类抗菌药物红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿齐霉素的结构特征与作用
7. 四环素类抗菌药物的稳定性及多西环素、米诺环素的结构特征与作用
1. β-内酰胺类抗菌药物
分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是必需基团。同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，环的张力比较大，使其化学性质不稳定，易发生开环导致失活。
依据与β-内酰胺环稠合物结构的不同，可将β-内酰胺的抗生素分成青霉素类、头孢菌素类和单环β-内酰胺类。
青霉素类结构特征为：含有四元环的β-内酰胺环与四氢噻唑环骈合的结构，分子张力大。在酸性或碱性条件下，均可以使青霉素的β-内酰胺环发生裂解。
因此，青霉素不能和如氨基糖苷类抗生素等碱性药物合用。
某些酶（例如耐药菌产生的β-内酰胺酶）也是使青霉素的β-内酰胺环发生裂解，产生对β-内酰胺抗生素的耐药。青霉素遇到胺和醇时，胺和醇中亲核基团也会向β-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺和青霉酸酯。
青霉素通常是指青霉素g，也被称为苄基青霉素，是第一个在临床使用的抗生素。青霉素钠盐的刺激性较钾盐小，故临床使用较多使用其粉针剂。吸收快、排泄快。为了延长青霉素在体内的作用时间，可将青霉素和丙磺舒合用，以降低青霉素的排泄速度。
青霉素类药物的母核结构中有3个手性碳原子，其立体构型为2s，5r，6r。其母核的2位存在羧基，可以与碱金属离子成盐，制成碱金属盐供注射用；6位上存在氨基，可与不同羧酸形成酰胺，酰胺基团的变化可影响青霉素类药物的抗菌谱。
青霉素在生物合成中产生的杂质蛋白，以及生产、贮存过程中产生的杂质青霉噻唑高聚物是引起其过敏反应的根源。由于青霉噻唑基是青霉素类药物所特有的结构，因此青霉素类药物这种过敏反应是交叉过敏反应。
半合成青霉素药物：针对青霉素不耐酸、不能口服、抗菌谱窄、不耐酶等特点，对青霉素的母核6-氨基青霉烷酸进行化学改造，在6位接上不同酰基侧链，分别合成了耐酸、可口服的青霉素、广谱青霉素及耐酶的青霉素。
将青霉素6位酰胺侧链引入苯甘氨酸，得到氨苄西林，苯甘氨酸α位的氨基在生理条件下具有较大的极性，使其具有抗革兰阴性菌活性，因此，氨苄西林为可口服的广谱的抗生素。
将氨苄西林结构中苯甘氨酸的苯环4位引入羟基得到阿莫西林，口服生物利用度提高。氨苄西林和阿莫西林水溶液不太稳定，在室温放置24h生成无抗菌活性的聚合物。
将氨苄或羟氨苄西林侧链氨基，以脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。
例如在氨苄西林侧链的氨基上引入极性较大的哌嗪酮酸基团和咪唑啉酮酸基团分别得到哌拉西林和美洛西林，具有抗假单孢菌活性。对铜绿假单胞菌，变形杆菌、肺炎杆菌等作用强。
(2)头孢菌素类
结构特征：1）基本母核为β-内酰胺环与氢化噻嗪环骈合得到，为至关重要抗菌活性药效团；2）分子中β-内酰胺环氮原子上的孤对电子可以与氢化噻嗪环中的双键形成共轭，β-内酰胺环趋于稳定。多数的头孢菌素类抗生素均具有耐酸的性质。
3）头孢菌素为“四元环并六元环”稠环体系，分子内张力较小，稳定性高于青霉素。4）7位的酰胺基是抗菌谱的决定性基团，对扩大抗菌谱提高抗菌活性有至关重要的作用，特别是7位酰胺基为(z)-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酸时，抗菌谱广和抗菌强度高并具有较好的稳定；
5）7α-氢原子若被α-甲氧基取代可增加对β-内酰胺酶的稳定性；6）噻嗪环中的硫原子对抗菌活性有较大的影响，3位取代基可明显的改变抗菌活性和药物动力学性质。
第一代头孢菌素耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。
半合成头孢菌素药物头孢氨苄和头孢羟氨苄，c-3位乙酰氧甲基换成甲基，头孢氨苄在酸性条件下稳定，因而可以口服。头孢羟氨苄比头孢氨苄口服吸收较好，在体内尿中排泄的速度较慢，作用时间长，可一天给药一次。
将c-3位甲基上连有5-甲基-2-巯基-1，3，4-噻二唑的杂环，同时在c-7位的氨基上连有四氮唑乙酰基得到头孢唑林。主要用于治疗敏感菌所致的胆道感染、葡萄球菌引起的心内膜炎、腹膜炎，以及外科手术的预防感染和移植手术的预防感染。
第二代头孢菌素对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌的作用较第一代强，但抗革兰阳性菌的作用则较第一代低。
头孢氨苄的c-3位甲基以卤素替代得到的可口服的半合成头孢菌素头孢克洛，口服吸收好。氯原子取代可明显改善其药动学性质。
头孢呋辛的c-7位的氨基上连有顺式的甲氧肟基酰基侧链，头孢呋辛对酶较稳定。头孢呋辛的极性较大，其钠盐可供注射，而将其分子中的羧基与乙酰氧基-1-醇成酯得到头孢呋辛酯，提高了脂溶性，成为可以口服的药物。
第三代头孢菌素在7位的氨基侧链上以2-氨基噻唑-α-甲氧亚氨基乙酰基居多，对多数β-内酰胺酶高度稳定，抗菌谱更广，对革兰阴性菌的活性强，但对革兰阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞菌活性较强。
头孢哌酮为在c-3位甲基上引入硫代甲基四氮唑杂环，其抗菌性及药动学性质提高。
用于治疗各种敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、皮肤、软组织、骨、关节、五官等部位的感染，及败血症和脑膜炎等。头孢哌酮对铜绿假单胞菌的作用较强。
头孢曲松的c-3位上引入酸性较强的杂环，6-羟基-1，2，4-三嗪-5-酮，产生独特的非线性的剂量依赖性药动学性质。头孢曲松以钠盐的形式注射给药，可广泛分布全身组织和体液，可以通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。
第四代头孢菌素是在第三代的基础上3位引入季铵基团，例如，头孢匹罗和头孢吡肟。对大多数的革兰阳性菌和革兰阴性菌产生高度活性，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌。并且对β-内酰胺酶稳定，穿透力强。
(3)其他类
氧青霉烷类：典型药物为克拉维酸，由β-内酰胺环和氢化异噁唑环骈合而成，张力比青霉素要大得多，因此易接受β-内酰胺酶中亲核基团，如羟基、氨基的进攻，进行不可逆的烷化，使β-内酰胺酶彻底失活。
所以克拉维酸是一种“自杀性”的酶抑制剂。临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗阿奠西林细菌所引起的感染。克拉维酸也可与其他β-内酰胺类抗生素联合使用，可使头孢菌素类增效2-8倍。
青霉烷砜类：具有青霉烷酸的基本结构，但分子结构中的硫被氧化成砜，为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。舒巴坦是此类结构药物的代表，为广谱的、不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。
将氨苄西林与舒巴坦以1：1的形式以次甲基相连形成双酯结构的前体药物，称为舒他西林。舒他西林口服后可迅速吸收，在体内非特定酯酶的作用下使其水解，释放出较高血清浓度的氨苄西林和舒巴坦。
碳青霉烯类：β-内酰胺环与另一个二氢吡咯环并在一起，和青霉素结构不同的是用亚甲基取代了噻唑环的硫原子，由于亚甲基的夹角比硫原子小，加之c-2与c-3间的双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构
亚胺培南对大多数β-内酰胺酶高度稳定，对脆弱杆菌、铜绿假单胞菌有高效。但单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。在临床上亚胺培南通常与肾肽酶抑制剂西司他丁钠合并使用。
美罗培南为4位上带有甲基的广谱碳青霉烯类抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，结构稳定。对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用，其作用达到甚至超过第三代头孢菌素类。
单环β-内酰胺类：氨曲南是全合成单环β-内酰胺抗生素。在氨曲南的n原子上连有强吸电子磺酸基团，更有利于β-内酰胺环打开。c-2位的α-甲基可以增加氨曲南对β-内酰胺酶的稳定性。
2.氨基糖苷类抗菌药物
氨基糖苷类抗生素是由氨基糖（单糖或双糖）与氨基醇形成的苷，呈碱性，水溶性较高，须注射给药。其水溶液很稳定，具有旋光性，具有肾脏毒性，可引起不可逆耳聋，易导致耐药性。
临床使用的氨基糖苷类抗生素主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素等。
阿米卡星为半合成抗生素，分子中引入的氨基羟丁酰基侧链的构型对其抗菌活性很重要，阿米卡星结构中所引入的α-羟基酰胺结构含有手性为l-（-）型，若为d(+)型抗菌活性大为降低。
对卡那霉素有耐药的铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌均有显著作用。
3.大环内酯类抗菌药物
大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类显弱碱性抗生素，其分子结构特征为含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上羟基与去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。这类药物主要有红霉素、麦迪霉素和螺旋霉素等。
红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素a、b和c。红霉素通常即指红霉素a，其他两个组分b和c则被视为杂质。红霉素水溶性较小，只能口服，但在酸中不稳定，易被胃酸破环。
克拉霉素是对红霉素c-6位羟基甲基化后得到衍生物。6位羟基甲基化以后，使红霉素c-9羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中稳定性。
罗红霉素是将红霉素c-9的羰基进行修饰，可以阻止c-6羟基与c-9羰基的缩合，具有较好的化学稳定性，口服吸收迅速，副作用小，抗菌作用强，在组织中分布广，特别在肺组织中的浓度比较高。
阿齐霉素为第一个环内含氮的15元环大环内酯抗生素。阿齐霉素由于其碱性增大，具有独特的药动学性质，吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度。
4.四环素类抗菌药物
四环素类抗生素是由放线菌产生以氢化并四苯为基本骨架的一类广谱抗生素。
天然的四环素类药物有金霉素、土霉素和四环素。
四环素类抗生素为两性化合物，即具有三个pka值，利用4位α-二甲氨基的碱性，制备了在临床上使用的盐酸盐，药物等电点为5。
四环素类抗生素在干燥条件下其固体比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都均不稳定。
在酸性条件下，四环素类抗生素会生成无活性橙黄色脱水物。另外，在ph 2~6条件下，c-4上二甲胺基易发生可逆差向异构化反应，生成差向异构体，其活性极低且毒性较大。
在碱性条件下，四环素类抗生素会发生分子内亲核进攻，导致c环破裂，生成具有内酯结构的异构体。四环素类药物的脱水产物、差向异构体、内酯结构异构体的抗菌活性均减弱或消失。
四环素类药物分子中含有多个羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。由于四环素类药物能和钙离子形成螯合物，在体内该螯合物呈黄色，可沉积在骨骼和牙齿上，儿童服用会发生牙齿变黄，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。
多西环素与土霉素的差别仅在6位的羟基被除去，因而稳定性有较大的提高。
米诺环素为四环素脱去6位甲基和6位羟基，同时在7位引入二甲氨基得到的衍生物，由于脱去6位羟基，盐酸米诺环素对酸很稳定，不会发生脱水和重排形成内酯环的产物。
1. 喹诺酮类抗菌药物的构效关系及诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星的结构特征与作用
2. 磺胺类抗菌药物和增效剂的构效关系及磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、甲氧苄啶的结构特征与作用
3. 抗结核分枝杆菌药异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的结构特征与作用
4. 抗真菌药的构效关系及氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑的结构特征与作用
1.喹诺酮类抗菌药物
喹诺酮类抗菌药是一类具有1，4-二氢-4-氧代喹啉（或氮杂喹啉）-3-羧酸结构的化合物。作用靶点是dna螺旋酶和拓扑异构酶ⅳ，结构中的a环及其取代基是产生药效关键的药效团。
在喹诺酮类抗菌药分子中的关键药效团是3位羧基和4位羰基，在体内3位羧基可与葡萄糖醛酸结合，这是该类药物主要代谢途径之一，该药效团极易和钙、镁、铁、锌等金属离子螯合，不仅降低了药物的抗菌活性，也是造成因体内的金属离子流失，引起妇女、老人和儿童缺钙、贫血、缺锌等副作用的主要原因。
喹诺酮类抗菌药的典型药物有诺氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，加替沙星及莫西沙星等。
诺氟沙星是第一个在喹诺酮分子引入氟原子的药物，其6位引入的氟原子引入使得抗菌活性增加，对细菌细胞壁的穿透能力增加。另外哌嗪基团的碱性使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活性增加。
诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代得到环丙沙星，在1位的取代基对抗菌活性影响较大，乙基或氟乙基等取代时活性较强，1位为环丙基时，可明显改善该类药物的药动学性质，在所有喹诺酮类抗菌药物中，具有最低抑菌浓度。
将喹诺酮1位和8位成环得到左氧氟沙星，此环含有手性碳原子，药用为左旋体，左旋体的抗菌作用大于右旋异构体8-128倍。临床上也用外消旋体氧氟沙星。
左氧氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：(1)活性为氧氟沙星的2倍。(2)水溶性好，为氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药已上市中的最小者。
在喹诺酮类药物的6位和8位同时引入两个氟原子并在7位引入3-甲基哌嗪得到洛美沙星，8位氟原子取代基可提高口服生物利用度，口服吸收迅速、完全且稳定性强，但8位氟原子取代可增加其光毒性。
2.磺胺类抗菌药物
磺胺类药物的基本结构是对氨基苯磺酰胺。
对氨基苯磺酰胺为必需结构，芳氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响。须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，磺酰氨基上n-单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用较优。n，n-双取代化合物一般丧失活性。磺胺类药物的酸性解离常数（pka）与抑菌作用强度有密切的关系，当pka值在6.5-7.0时，抑菌作用最强。
磺胺类药物作用的靶点是细菌的二氢蝶酸合成酶，使其不能充分利用对氨基苯甲酸合成叶酸。抗菌增效剂甲氧苄啶( tmp)是二氢叶酸还原酶可逆性抑制剂，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响辅酶f的形成，从而影响微生物dna、rna及蛋白质的合成，抑制了其生长繁殖。
当磺胺类药物和抗菌增效剂甲氧苄啶一起使用时，磺胺类药物能阻断二氢叶酸的合成，而甲氧苄啶又能阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸。二者合用，可产生协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍。
磺胺甲噁唑，又名新诺明，磺胺甲基异噁唑(smz)。抗菌谱广，抗菌作用强，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌具有抗菌活性。吸收或排泄缓慢，一次给药后有效药物浓度可维持10~ 24小时。与抗菌增效剂甲氧苄啶（tmp）按5:1比例配伍合用，其抗菌作用可增强。
磺胺嘧啶的特点是进入脑脊液的浓度超过血药浓度一半可达到治疗浓度。磺胺嘧啶分子有较强酸性，可以制成钠盐和银盐，磺胺嘧啶银盐可预防和治疗重度烧伤的感染。
3.抗结核分枝杆菌药
异烟肼及其腙的衍生物，其分子中的酰肼基可与金属离子络合，异烟肼与食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物等同时服用时，可以干扰或延误吸收。
异烟肼易吸收，代谢失活。其他代谢物为异烟酸和肼，水解产物乙酰肼是在使用异烟肼治疗时产生肝毒性的原因，可导致肝坏死。
吡嗪酰胺是烟酰胺的生物电子等排体，具有足够的亲水性以确保其血浆中有足够的浓度，能使药物在感染部位被释放；有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞；具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特点。
乙胺丁醇含两个构型相同的手性碳，分子呈对称性仅有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200~500倍，药用为右旋体。
4.抗真菌药
唑类药物的化学结构特征是有一个五元芳香杂环，该环含有两个或三个氮原子，含有两个氮原子为咪唑类，三个氮原子为三氮唑类。唑环通过n1连接到一个侧链上，该侧链至少含一个芳香环。
咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑、益康唑，酮康唑等。此类药物化学结构特点多数可以看作为乙醇取代物，其中羟基多为醚化，c-1与芳核直接相连，c-2与咪唑基联结，因而c-1是手性碳，此类药物应具有旋光性，但临床使用的药物多数为消旋体。
三氮唑类代表药物有氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑等。
1，2，4-三氮唑类代表药物是氟康唑，结构中含有二个弱碱性的三氮唑环和一个亲脂性的2，4-二氟苯基，使其具有一定的水溶解度。使氟康唑口服吸收可达90%，且不受食物、抗酸药、组胺h2受体拮抗剂类抗溃疡药物的影响。
伊曲康唑结构中含有1，2，4-三氮唑和1，3，4-三氮唑，两个唑基分别在苯基取代哌嗪的两端，使其脂溶性比较强，因此在体内某些脏器组织中浓度较高。在体内代谢产生羟基伊曲康唑，活性比伊曲康唑更强，但半衰期比伊曲康唑更短。
伏立康唑是为改善氟康唑水溶性设计得到衍生物，具有广谱性抗真菌药物，但伏立康唑是cyp2c19，cyp2c9和cyp3a4的抑制剂，因此药物相互作用发生率高于氟康唑。
习题：x型题
某患者青霉素皮试呈阳性，以下哪些药物不能使用（acde）
a.氨苄西林
b.头孢克洛
c.阿莫西林
d.哌拉西林
e.美洛西林