第三节、药源性疾病

重点与难点：

引起药源性肝损害的药物

引起药源性肾损害的药物

▲药源性疾病(druginduceddiseases，did)是由药物诱发的疾病，属于医源性疾病的一种。具体是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中出现与用药有关的人体功能异常或组织损伤所引起的一系列临床症状。

知识点一、引起药源性疾病的因素

（一）患者的因素（6方面）

1.年龄因素

▲新生儿的灰婴综合征是由于新生儿肝酶发育不全，肾脏排泄功能较弱----氯霉素在体内蓄积所致。

▲老年人应用普萘洛尔---因肝功能减退和血浆蛋白含量降低，可诱发头痛、眩晕、低血压等不良反应。

2.性别因素

▲口服避孕药可使阿米替林（抗精神病药）的清除率下降、半衰期延长。

药物的吸收、代谢受月经期的影响，常规剂量的▲避孕药和地西泮，在月经期服用则药理效应更强。

3.遗传因素

▲异烟肼的代谢酶n-乙酰转移酶，个体间差异很大。▲慢乙酰化者----半衰期为2-4.5h，血浆浓度为5ug／ml；▲快乙酰化者----为45-110min及lug/ml。

▲苯妥英钠由羟化酶代谢，在▲羟化酶正常人群中的半衰期为30-40h。正常日剂量为600mg，而▲羟化酶缺乏者300mg/d神经毒性。

▲假胆碱酯酶有遗传性缺陷的患者，在用去极化型神经肌肉阻断剂琥珀胆碱时不能及时分解琥珀胆碱，用药后机体产生长时间的肌肉松弛，可产生呼吸暂停，甚至达数小时。

4.基础疾病因素

▲肾病患者服用▲呋喃妥因后，血药浓度升高，可引起周围神经炎。

肝病患者由于肝功能减退，可使主要通过肝脏代谢的药物血药浓度升高，引起药源性疾病。例如，▲肝硬化患者使用利多卡因，可引起严重中枢神经系统疾病。

5.过敏反应

▲抗生素、磺胺、非甾体抗炎药、抗癫痫药等许多药品都可引起过敏反应。

6.不良生活方式

饮酒、吸烟

▲口服避孕药或绝经期后激素替代疗法所致的心肌梗死，在▲吸烟的妇女中发生的危险性加大。

（二）药物因素

1.与药理作用有关的因素

不良反应、药物过量、毒性反应、继发反应、后遗效应、致癌作用、致畸作用、致突变作用均可能引起药源性疾病。

2.药物相互作用因素

(1)药物配伍变化

▲溶解度小的药物在生产注射液时需使用增溶剂

▲氢化可的松注射液用50%乙醇做溶剂，当与其他注射剂混合时，由于乙醇被稀释，氢化可的松可析出不易察觉的沉淀，引起不良反应。

(2)药动学的相互作用

①影响吸收

②影响分布

▲氟西汀和华法林或洋地黄毒苷同服，使华法林或洋地黄毒苷的游离血浆浓度升高，超出安全范围引起药源性疾病.

③影响代谢④影响排泄

(3)药效学的相互作用

①改变敏感性。例如，▲排钾利尿药可降低血钾浓度，增加心脏对强心苷的敏感性，两种药合用容易发生心律失常。

长期服用▲胍乙啶，使肾上腺素受体的敏感性增强，故长期服用胍乙啶的患者，按推荐剂量使用肾上腺素或去甲肾上腺素时，它们的升压作用加强。

②对受体以外部位的影响这种相互作用与受体无关。如▲麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗抑郁药、抗惊厥药可加强▲催眠药的作用。

3.药物制剂因素

(1)药品赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂等因素

例如：

①胶囊中▲色素----固定性药疹；

②▲2006年我国发生的“亮菌甲素”---用二甘醇代替丙二醇造成的。

(2)药物副产物、分解产物所致的药源性疾病

①▲阿司匹林中的副产物，乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐-----引起▲哮喘、慢性荨麻疹等药源性疾病，据报道其发生率约为4%。

②阿司匹林的制剂标准中，游离水杨酸的限度为<0.05%----游离水杨酸的含量可达0.97%；使用这种分解产物▲高的阿司匹林------腹痛。

③▲散瞳药和缩瞳药---慢性滤泡性结膜炎，其ph值的改变影响了该药的稳定性，产生分解产物直接刺激组织，逐渐形成慢性结膜炎。阿托品和毛果芸香碱分解产物都有刺激性。

④▲从静脉注射用高纯度蔗糖及甜菜糖中，都可分离出多糖类化合物，其含量为10-100ug/g，---偶可观察到的过敏样反应。

(3)污染物、异物所致的药源性疾病

①▲血液制品引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。丙型肝炎病毒的传播途径为血液传播，包括▲输血、使用血液制品、静脉吸毒及血液透析等。（多选）

②▲输液中颗粒物引起的药源性疾病主要有肺部异物肉芽肿。

4.药物的使用----庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血药浓度有关，-----可以肌内注射或静脉滴注，▲不得静脉注射，如果直接静脉注射则易引起呼吸抑制。

知识点二、常见药源性疾病

▲（一）药源性胃肠道疾病（必须牢记以下药物）
（1）导致消化道溃疡及出血——非甾体抗炎药、呋塞米、依他尼酸、利血平、吡喹酮、维生素d（▲非甾利尿利血平，维d溃疡和出血）

（2）导致恶心呕吐——硫酸亚铁、抗酸药、丙戊酸钠、氨茶碱、抗肿瘤药（如氮芥、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等）（▲亚铁抗酸丙戊酸，茶碱肿瘤真恶心）

（3）导致肠蠕动减慢甚至肠麻痹——抗组胺药（阿托品、东莨菪碱）、抗精神病药（氯丙嗪、氯氮平、丙咪嗪、阿米替林）。（▲组胺精神）

美国批准的治疗腹泻型肠易激综合征的▲阿洛司琼-----上市不久即出现了26例局部缺血性结肠炎，包括4例死亡。

▲（二）药源性肝脏疾病（药源性肝损害）（总结处）

（1）麻醉剂：氟烷、异氟烷
（2）抗菌药：异烟肼、、利福平、磺胺类等
（3）抗癫痫／惊厥药物：苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平；

（4）非甾体类抗炎药、解热镇痛药：对乙酰氨基酚、吡罗昔康、双氯芬酸、舒林酸；

（5）咪唑类抗真菌药：酮康唑、氟康唑、伊曲康唑。

（6）hmg-coa还原酶抑制剂类药（他汀类血脂调节药：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等）
（7）血管紧张素ⅱ受体阻断剂类：氯沙坦等。

x型题（多项选择题）【2012年真题】

可导致药源性肝损害的药物有

a.氟康唑

b.辛伐他汀

c.利福平

d.对乙酰氨基酚

e.氟烷

答案：abcde

▲（三）药源性肾损害（总结）

（1）氨基糖苷类抗生素肾毒性大小的顺序为：新霉素>阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星>链霉素。

（2）抗病毒药物核苷类中的阿昔洛韦。
（3）非甾体抗炎药（还具有胃肠道损害作用）

（4）血管收缩药（去甲肾上腺素、苯肾上腺素、甲氧胺等）

（5）顺铂（目前应用最广的金属类抗肿瘤药）

（6）含马兜铃酸的中药（青木香、关木通、广防己、朱砂莲等。国家食品药品监督管理局于2004年8月取消了青木香的药用标准）

（▲药源性肾损害——顺铂氨基苷；阿昔洛韦非甾体；收缩血管马兜铃）

▲（四）药源性血液系统损害（记忆重点标识处，其余酌情记忆）

（1）再生障碍性贫血——▲氯霉素、非甾体抗炎药（保泰松、吲哚美辛、阿司匹林、对乙酰氨基酚）、抗肿瘤药（环磷酰胺、甲氨蝶呤等）、甲亢治疗药（甲硫氧嘧啶）。

（2）溶血性贫血：▲磺胺类
（3）粒细胞减少症：▲磺胺类、氯霉素、非甾体抗炎药（保泰松、吲哚美辛）

（4）血小板减少症：抗肿瘤药

（5）血小板减少性紫癜：利福平、阿苯达唑等。

（▲①氯霉素——再障、粒细胞减少；②磺胺类——溶血性贫血、粒细胞减少；③非甾体抗炎药：▲胃肠道损害、肾损害、再障、粒细胞减少）

（五）药源性神经系统疾病（牢记）

（1）▲锥体外系反应：氯丙嗪及衍生物、利血平、甲基多巴、左旋多巴、甲氧氯普胺

（2）癫痫发作：抗精神病（氯氮平等）、抗抑郁药（丙米嗪等）、抗心律失常药（利多卡因、美西律等）。　

（3）▲听神经障碍：氨基糖苷类、抗疟药（氯喹、奎宁）、水杨酸类、依他尼酸等。

x型题（多项选择题）

可引起锥体外系反应的药品有

a．氯丙嗪

b．茶碱

c．甲氧氯普胺

d．利多卡因

e．美西律

答案：ac

（六）药源性高血压（新增考点）

药源性高血压在临床上分▲两种类型。

ⅰ型药源性高血压常突然起病，发作时除出现血压增高外，还伴有头痛、震颤和心绞痛等表现，症状持续数分钟至数小时。

ⅱ型药源性高血压表现为逐渐起病----还伴有脑、心和肾脏等器官严重损害，严重时可并发脑卒中、心肌梗死和急性左心衰竭等，持续数小时至数天。

（1）▲三环类抗抑郁药-----患者血压升高，亦可抑制可乐定、甲基多巴和胍乙啶等药物进入神经末梢，减弱其降压作用。

（2）▲单胺氧化酶抑制剂可使组织内酪胺聚集，导致血压增高。

（3）▲麻醉药（如普鲁卡因、利多卡因、丙泊酚等）可阻断迷走神经，兴奋交感神经，使血压升高。

（4）▲阿片受体拮抗药（如纳洛酮等）可拮抗大剂量麻醉性镇痛药，使痛觉突然恢复，交感神经兴奋，致血压升高、心率加快、心律失常甚至肺水肿和心搏骤停。

（5）▲酒精及含酒精制剂（如左卡尼汀口服溶液、氢化可的松注射液、藿香正气水等）、▲咖啡因及含咖啡因药物（如复方氨酚烷胺胶囊、复方酚咖伪麻胶囊等）、▲哌甲酯、▲苯丙胺等中枢神经系统兴奋药也可通过兴奋交感神经使血压升高，或通过肾素一血管紧张素一醛固酮系统激活升高血压（比如▲雌激素避孕药）。

▲含钠注射液（如0.9%氯化钠注射液、10%氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液等）、▲含钠抗感染药物（如青霉素钠、头孢呋辛钠等）和制酸剂（如碳酸氢钠等）

▲非甾体抗炎药▲糖皮质激素

▲中药甘草有效成分为甘草酸

▲抗肿瘤药物（如紫杉醇、顺铂、舒尼替尼及贝伐珠单抗等）▲重组人红细胞生成素

知识点三、药源性疾病的诊断方法

1.追溯用药史

2.确定用药时间、用药剂量和临床症状发生的关系

3.询问药物过敏史和家族史

4.排除药物以外的因素

5.致病药物的确定

6.必要的实验室检查

7.流行病学调查（多选）

知识点四、药源性疾病的治疗(记大题目)

1.停用致病药物

2.排除体内残留的致病药物（输液、利尿、导泻、洗胃、催吐、透析等）

3.拮抗致病药物

4.调整治疗方案

5.对症治疗

x型题

对药源性疾病的处置和治疗措施包括

a．停用致病药物b．促进药物排出

c．拮抗致病药物d．改用同类药物

e．对症用药治疗

答案ａｂｃｅ