临床助理医师

第六节 内分泌疾病防治原则

人们对内分泌系统和内分泌疾病的认识已有了很大的发展，研究正在不断深入，防治内分泌疾病已成为可能，不少内分泌疾病是可防可治的。

如缺碘性甲状腺肿是可用碘化食盐达到防治目的;希恩综合征(Sheehansyndrome)可以通过加强围生期医疗保健来防治;一些内分泌疾病的危象只要加强对患者及其家属的教育，尽早诊断，遵循治疗，消除诱发因素等，防治其发展是完全可能的。

前已述及，功能诊断、病理诊断和病因诊断是为正确和合理治疗内分泌疾病打下基础，一般对功能亢进者采用：①手术切除导致功能亢进的肿瘤或增生组织;

②放射治疗毁坏肿瘤或增生组织，减少激素的分泌;

③药物治疗，抑制激素的合成和释放，如奥曲肽抑制多种激素(GH、PRL、胰岛素等)的分泌;溴隐亭抑制PRL、GH的分泌并有缩小肿瘤的作用;赛庚啶和酮康唑治疗库欣综合征;咪唑类和硫脲类药物抑制甲状腺碘的氧化和有机结合，减少甲状腺激素的合成，治疗Graves病。

米非司酮(mifepristone,RU486)可以阻断糖皮质激素受体，缓解库欣综合征患者的症状;肾上腺素能受体阻断药普洛萘尔可以缓解甲状腺激素过多引起的肾上腺素能受体活性增强，酚妥拉明和酚苄明可选择性阻断α肾上腺素能受体，从而缓解嗜铬细胞瘤分泌过多去甲肾上腺素所致高血压等。

采用化疗治疗恶性内分泌肿瘤从而缓解症状亦是可取的，如米托坦(双氯苯二氯乙烷)治疗肾上腺皮质癌。前述三种主要治疗可以相互配合以提高疗效。

对于功能减退类，主要采用：

①有关缺乏激素的替代治疗(replacementtherapy)或补充治疗(substitutiontherapy)，如甲状腺功能减退者补充甲状腺激素(左甲状腺素、干甲状腺片);肾上腺皮质功能减退者补充皮质醇(氢化可的松);男性性腺功能减退者补充睾酮类制剂;甲状旁腺功能减退者主要补充钙与维生素D;垂体性侏儒症患者则补充人生长激素制剂。

②内分泌腺组织移植，提供身体的需要，如胰岛细胞或胰腺移植、甲状旁腺组织移植等。

病理和病因治疗往往是联系在一起的，有些病理如肿瘤发生的机制仍不清楚，目前尚无有效的针对病因和发病机制的防治措施，主要还是手术、放疗与化疗为主。

虽已知多内分泌肿瘤与ret酪氨酸激酶受体基因突变而激活蛋白磷酸化和DNA转录、mRNA翻译过程，致使细胞不断生长和功能增强有关，但尚未能从基因水平进行干预治疗。

一些自身免疫性内分泌疾病的发病机制已有所阐明，针对自身免疫进行干预治疗仍在尝试之中，但尚未能肯定其治疗效果。对于由结核所致肾上腺皮质功能减退症患者可采用抗结核治疗，但仍不能疏忽皮质类固醇激素的替代治疗。

第七节 垂体瘤

垂体肿瘤相当常见，约占颅内肿瘤的15%。腺垂体的每一种分泌细胞与其特定的原始干细胞均可发生肿瘤性病变。从增生、腺瘤到腺癌，可以是一种细胞演变而成，亦可以是几种细胞演变而来，一种细胞分泌一种激素或几种激素，或几种细胞产生几种激素。

在手术切除的垂体瘤中以分泌生长激素、催乳素和阿片-黑素-促皮质素原(POMC)腺瘤占绝大多数，催乳素瘤占1/3以上，促性腺激素瘤和促甲状腺激素瘤仅占不到5%。所谓无功能垂体瘤不分泌具有生物学活性的激素，但仍可合成和分泌糖蛋白激素的α亚单位，血中有过多α亚单位可作为肿瘤的标志物。

垂体腺瘤的分类根据：

①激素分泌细胞的起源，如PRL、GH、ACTH、TSH、Gn/α亚单位，可为单一激素性或多激素性;

②肿瘤大小，可分为微腺瘤(直径<10mm)、大腺瘤(直径>10mm)，大腺瘤可向鞍外伸展，破坏蝶鞍和向鞍上浸润;

③有无侵袭周围组织;

④免疫组化和电镜特征。无功能垂体瘤和促性腺激素瘤均为大腺瘤。垂体瘤手术切除标本用免疫细胞化学染色法检测发现，发生率依次为PRL瘤、无功能瘤、GH瘤、GHPRL瘤、ACTH瘤、Gn瘤、多激素腺瘤、TSH瘤，绝大多数为微腺瘤。GH分泌瘤所致肢端肥大症为大腺瘤。转移瘤来自乳腺癌、肺癌和胃肠道恶性肿瘤。

下丘脑位于垂体上方，有垂体柄将下丘脑正中隆起与垂体相连。

下丘脑可分泌多种释放激素(因子)和抑制激素(因子)，影响垂体的功能，在垂体肿瘤发生上起辅助作用，促进瘤细胞增殖和分化;但大多数垂体瘤主要是单克隆生长，未见腺瘤有细胞增生，腺瘤切除后症状可完全消失，完全切除后无激素分泌动态异常;复发与未切除或余瘤有关。

垂体瘤发病机制涉及的因素有：

①遗传：如多内分泌腺瘤病-1(MEN1)、Prop-1过多、转录因子缺陷;

②下丘脑病变：如GHRH或CRH过多、多巴胺缺乏、受体活化可能;

③垂体信号转导突变：如生长因子和细胞因子作用异常;

④癌基因活化或细胞周期调节破坏;

⑤抑癌基因丧失，癌基因gsp、Ras突变、PTTG-1;

⑥环境因素：放射线作用，雌激素应用;

⑦靶腺(甲状腺、性腺、肾上腺)功能衰竭。

【临床表现】

垂体瘤尤其是具有功能的激素分泌瘤可有两种表现：一为占位病变的扩张作用;二是激素的异常分泌，或分泌过多，或肿瘤增大压迫正常垂体组织而使激素分泌减少，表现为继发性性腺、肾上腺皮质、甲状腺功能减退症和生长激素缺乏。

垂体瘤的占位性病变可影响局部和邻近组织，垂体肿瘤直径大于1cm者可因压迫鞍膈而有头痛;若向前上方发展可压迫视神经交叉出现视力减退，视野缺损，主要为颞侧偏盲或双颞侧上方偏盲;向上方发展可以影响下丘脑而有尿崩症、睡眠异常、食欲亢进或减退、体温调节障碍、自主神经功能失常、性早熟、性腺功能减退、性格改变;向侧方发展则可影响海绵窦，压迫第3、4、6脑神经而引起睑下垂、眼外肌麻痹和复视，还可影响第5对脑神经的眼支和上颌支而有神经麻痹、感觉异常等。在肿瘤发展的基础上可发生垂体瘤内出血，称为垂体卒中，引起严重头痛、视力急剧减退、眼外肌麻痹、昏睡、昏迷、脑膜刺激征和颅内压增高。

【诊断】

详细病史询问和仔细的体格检查，包括神经系统、眼底、视力、视野检查，对于垂体瘤的诊断提供重要依据。除垂体大肿瘤破坏蝶鞍骨结构，一般头颅X线检查缺乏特异性和灵敏度，已被一些先进技术所取代。

垂体肿瘤的诊断主要采用影像技术如CT、MRI，无创伤性，费用低。MRI不仅可发现直径3mm的微腺瘤，而且可显示下丘脑结构，对于临床判断某些病变有肯定价值。各种垂体激素(GH、PRL、TSH、ACTH、FSH/LH)及其动态功能试验对诊断和鉴别诊断可提供一定的参考和疗效的判断。最终诊断决定于病理检查，包括免疫细胞化学检测。

【治疗】

垂体瘤的治疗目标：

①减轻或消除肿瘤占位病变的影响;

②纠正肿瘤分泌过多激素;

③尽可能保留垂体功能。

应从肿瘤的解剖、病理生理和患者的全身情况来研究具体治疗措施。

(一)手术治疗

除催乳素瘤一般首先采用药物治疗外，所有垂体瘤尤其大腺瘤和功能性肿瘤，尤其压迫中枢神经系统和视神经束，药物治疗无效或不能耐受者均宜考虑手术治疗。除非大腺瘤已向鞍上和鞍旁伸展，要考虑开颅经额途径切除肿瘤，鞍内肿瘤一般均采取经蝶显微外科手术切除微腺瘤，手术治愈率为70%～80%，复发率5%～15%，术后并发症如暂时性尿崩症、脑脊液鼻漏、局部血肿、脓肿，感染发生率较低，死亡率很低(<1%)。大腺瘤尤其是向鞍上或鞍旁发展的肿瘤，手术治愈率降低，术后并发症增加，较多发生尿崩症和腺垂体功能减退症，死亡率也相对增加，可达10%。

(二)放射治疗

垂体肿瘤采用常规放射治疗，外照射如高能离子照射、直线加速器治疗，在缩小肿瘤、减少激素分泌作用方面的疗效不等，对于需要迅速解除对邻近组织结构的压迫方面并不满意。

放疗后随着时间的迁延，腺垂体的功能减退在所难免(50%～70%)，依次有GH、Gn、ACTH、TSH缺乏。放疗常作为手术治疗的辅助，伽玛刀治疗垂体瘤的疗效待定。副作用有腺垂体功能减退症(需要长期随访并予激素替代治疗)、视神经炎和视力减退以及脑萎缩、认知减退。

(三)药物治疗

随着药物治疗的长期深入研究，现已知道催乳素瘤首先考虑溴隐亭(bromocriptine)，可使血中催乳素水平降至正常，肿瘤缩小，疗效优于手术，但停药后可以再现高催乳素血症和肿瘤增大，故需长期服用。

多巴胺D↓2受体激动剂培高利特(pergolide)和卡麦角林(cabergoline)也有效。溴隐亭应用迄今未发现胎儿畸形，故对妊娠影响较小，但为安全考虑，妊娠期仍宜停止应用。

生长激素分泌瘤可应用奥曲肽，可使半数患者的血浆GH和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)恢复正常。奥曲肽亦适用于TSH分泌瘤，可降低血清TSH水平并缩小肿瘤。伴有腺垂体功能减退者可用靶腺激素替代治疗。

第八节 催乳素瘤

催乳素(PRL)分泌细胞占腺垂体细胞总数的15%～25%，妊娠期雌激素可使催乳素细胞增加到70%。PRL分泌抑制因子为多巴胺，而多巴胺是由弓状核和脑室旁核所分泌，多巴胺对PRL细胞起着张力性抑制作用。

吮吸、应激、睡眠可增加PRL分泌;原发性甲状腺功能减退症可使TRH增加，刺激PRL细胞分泌PRL;鸦片可刺激PRL，而鸦片拮抗剂纳洛酮可阻断应激、吮吸和吗啡引起的PRL分泌增加。

尸检中垂体微腺瘤的发生率为6%～24%，而其中40%应用免疫染色法证明为催乳素瘤，无功能的垂体大腺瘤中70%实为催乳素瘤，瘤体较大者血中PRL水平也较高。30%～75%闭经-溢乳妇女有催乳素瘤。大约8%阳痿患者和5%不育男性可有高催乳素血症，且血浆睾酮水平降低。

【临床表现】

催乳素瘤为最常见的垂体肿瘤，术后复发率高提示其发生与下丘脑功能异常有关。催乳素瘤多见于女性且多为微腺瘤，仅7%～14%可继续生长;而在男性多为大腺瘤且肿瘤侵袭性较强，男性表现为性欲减退和阳痿，往往比妇女表现月经紊乱要晚15～20年，因而发现时肿瘤生长已较大，并可压迫正常垂体组织而有甲状腺、肾上腺、性腺功能减退。

高催乳素血症可以抑制排卵或缩短黄体期，引起不育，甚至有的以原发性闭经为表现。妊娠可促使催乳素瘤生长，故部分催乳素瘤患者在产后才能诊断。高催乳素血症可抑制下丘脑GnRH及垂体促性腺激素的脉冲式和周期性分泌，并阻断促性腺激素作用于性腺，可有雌激素减少和骨量减少。

男性高催乳素血症可在周围抑制睾酮转化为二氢睾酮，使****不能勃起。催乳素瘤尤其是大腺瘤可以压迫邻近组织而有视力减退、视野缺损、眼外肌麻痹等，甚至有颅内高压、头痛、呕吐等。

【诊断】

催乳素瘤患者血清PRL一般>200μg/L，若>300μg/L则可肯定，但<200μg/L时应检查有无药物(酚噻嗪、三环类抗抑郁剂、甲氧氯普胺、α甲基多巴、雌激素等)的作用、原发性甲状腺功能减退症、慢性肾衰竭和下丘脑病变等。应用CT、MRI扫描下丘脑垂体区有助于发现微小病变。特发性高催乳素血症应每6月查PRL和CT/MRI，有长期随访而自然缓解者。

【治疗】

催乳素瘤除了占位性病变的影响外，主要临床表现与高催乳素血症是密切相关的，通过增强多巴胺的抑制作用可以减少催乳素的分泌。溴隐亭为多巴胺受体激动剂，可减少催乳素分泌，恢复下丘脑-垂体促性腺激素的周期性分泌，恢复卵巢对促性腺激素的反应性，消除闭经和不育。溴隐亭可伴肿瘤缩小。

剂量可从每日2.5mg开始，分2次，进食时服，剂量宜逐渐增加，每周增加不超过1.25～2.5mg/d，直到临床奏效。一般日剂量为2.5～15mg，分2～3次服用。若月经已来后又出现停经3天以上，即应检查是否怀孕，并考虑停药。

溴隐亭可以缩小垂体瘤达1/2，术前应用可便于手术切除，而术后长期应用可以预防肿瘤复发和高催乳素血症，应用4～6年以上并无不良反应;但单独应用药物治疗者，停药后垂体肿瘤可恢复到原来大小。卡麦角林亦可用。

催乳素瘤的自然发展过程尚不清楚，大多数微腺瘤并不发展成为大腺瘤，但需要长期随访。为解除大腺瘤的压迫症状，宜手术，必要时配合放疗和药物治疗。

培高利特作用较溴隐亭强100倍，可使肿瘤缩小，月经恢复正常者达3/4以上，开始药物治疗时应限制运动，避免周围血管扩张而促发直立性低血压。

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（责任编辑：lqh）

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