临床助理医师

第十一节 腺垂体功能减退症

【临床表现】

据估计，约50%以上腺垂体组织破坏后才有症状。促性腺激素、GH和PRL缺乏为最早表现;TSH缺乏次之;然后可伴有ACTH缺乏。希恩综合征患者往往因围生期大出血休克而有全垂体功能减退症，即所有垂体激素均缺乏;垂体及鞍旁肿瘤引起者则除有垂体功能减退外，还伴占位性病变的体征。GH缺乏在成人表现为胰岛素敏感和低血糖，而在儿童可引起侏儒症(见本篇第五章)。

腺垂体功能减退主要表现为各靶腺(性腺、甲状腺、肾上腺)功能减退。

(一)性腺(卵巢、睾丸)功能减退

女性有产后大出血、休克、昏迷病史，产后无乳、月经不再来潮、性欲减退、不育、阴道分泌物减少、外阴子宫和阴道萎缩、阴道炎、性交痛、毛发脱落，尤以阴毛、腋毛为甚。成年男子性欲减退、阳瘘、睾丸松软缩小，胡须稀少，无男性气质、肌力减弱、皮脂分泌减少，骨质疏松。

(二)甲状腺功能减退

其表现与原发性甲状腺功能减退症相似，但通常无甲状腺肿。

(三)肾上腺功能减退

其表现与原发性慢性肾上腺皮质功能减退症相似(见本篇第十五章)，所不同的是本病由于缺乏黑素细胞刺激素，故有皮肤色素减退，面色苍白，乳晕色素浅淡，而原发性慢性肾上腺功能减退症则皮肤色素加深。

值得引起注意的是垂体功能减退性危象(简称垂体危象)。在全垂体功能减退症基础上，各种应激如感染、败血症、腹泻、呕吐、失水、饥饿、寒冷、急性心肌梗死、脑血管意外、手术、外伤、麻醉及使用镇静药、安眠药、降糖药等均可诱发垂体危象。临床呈现：

①高热型(>40℃);

②低温型(<30℃);

③低血糖型;

④低血压、循环虚脱型;

⑤水中毒型;

⑥混合型。

各种类型可伴有相应的症状，突出表现为消化系统、循环系统和神经精神方面的症状，诸如高热、循环衰竭、休克、恶心、呕吐、头痛、.神志不清、谵妄、抽搐、昏迷等严重垂危状态。

【实验室检查】

腺垂体功能情况可通过对其所支配的靶腺功能状态来反映。

(一)性腺功能测定

女性有血雌二醇水平降低，没有排卵及基础体温改变，阴道涂片未见雌激素作用的周期性改变;男性见血睾酮水平降低或正常低值，精液检查精子数量减少，形态改变，活动度差，精液量少。

(二)肾上腺皮质功能

24小时尿17-羟皮质类固醇及游离皮质醇排量减少，血浆皮质醇浓度降低，但节律正常，葡萄糖耐量试验示血糖低平曲线。

(三)甲状腺功能测定

血清总T↓4、游离T↓4均降低，而总T↓3、游离T↓3可正常或降低。

(四)腺垂体分泌激素

如FSH、LH、TSH、ACTH、GH、PRL均减少，但因垂体激素呈脉冲式分泌，故宜相隔15～20分钟连续抽取等量抗凝血液3次，等量相混后送检测。

同时测定垂体促激素和靶腺激素水平，可以更好地判断靶腺功能减退为原发性或继发性。对于腺垂体内分泌细胞的储备功能可采用兴奋试验，如GnRH、TRH、CRH、GHRH等下丘脑激素来探测垂体激素的分泌反应。

腺垂体联合兴奋试验(TRH、GnRH、胰岛素低血糖)结果若低于正常，有判断意义，但正常低值也属异常。

应当指出，有时结果可与正常重叠，ACTH试验对于判别原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症有重要意义。胰岛素低血糖激发试验忌用于老年人、冠心病、有惊厥和黏液性水肿的患者。

对于腺垂体-下丘脑的病变可用CT、MRI辨别，较蝶鞍X线和断层摄片更为精确，尽可能通过无创检查，了解病变部位、大小、性质及其对邻近组织的侵犯程度。对于非颅脑病变也可通过胸部X线片、胸腹部CT、MRI来检查。肝、骨髓和淋巴结等活检，可用于判断原发性疾病的原因。

【诊断和鉴别诊断】

本病诊断须根据病史、症状、体检，结合实验室资料和影像学发现进行全面的分析，排除其他影响因素和疾病后才能明确。应与下列疾病相鉴别：

①多内分泌腺功能减退症，如Schmidt综合征;

②神经性厌食，有精神症状和恶病质，闭经，但无阴毛、腋毛脱落，可伴有神经性贪食交替出现;

③失母爱综合征，与心理、社会因素有关，生长障碍与营养不良、情绪紊乱有关，改变环境、得到关怀和改善营养后可显著恢复生长，有认为其垂体功能改变为暂时性，与中枢神经递质作用异常有关。

【治疗】

腺垂体功能减退症可由多种原因所引起，治疗应针对病因治疗，尤其肿瘤患者可通过手术、放疗和化疗等措施，对于鞍区占位性病变，首先必须解除压迫及破坏作用，减轻和缓解颅内高压症状，提高生活质量。

对于出血、休克而引起缺血性垂体坏死，关键在于预防，加强产妇围生期的监护，及时纠正产科病理状态。

腺垂体功能减退症采用相应靶腺激素替代治疗能取得满意的效果，如改善精神和体力活动，改善全身代谢及性功能，防治骨质疏松，但需要长期、甚至终身维持治疗。应激情况下需要适当增加糖皮质激素剂量。

所有替代治疗宜经口服给药，下述药物剂量为生理剂量供参考：左甲状腺素50～150μg/d;甲状腺于片40～120mg/d，氢化可的松20～30mg/d;泼尼松5～7.5mg/d;炔雌醇5～20μg/d;妊马雌酮(结合型雌激素)0.625～1.25mg/d(月经周期第1～25天)，甲羟孕酮(安宫黄体酮)5～10mg/d(月经周期第12～25天)以形成人工周期性月经。丙酸睾酮50mg/周，肌注，对男子性腺功能减退症有效，十一酸睾酮40mg，每日3次口服，但应防治前列腺癌的发生。

治疗过程中应先补给糖皮质激素，然后再补充甲状腺激素，以防肾上腺危象的发生。对于老年人、冠心病、骨密度低的患者，甲状腺激素宜从小剂量开始，并缓慢递增剂量为原则。一般不必补充盐皮质激素。除儿童垂体性侏儒症外，一般不必应用人GH。GH可使骨骼肌肉生长，减少体内脂肪量，但应防止肿瘤生长。

垂体危象处理：首先给予静脉推注50%葡萄糖液40～6Oml以抢救低血糖，继而补充10%葡萄糖盐水，每500～1000ml中加入氧化可的松50～100mg静脉滴注，以解除急性肾上腺功能减退危象。

有循环衰竭者按休克原则治疗，有感染败血症者应积极抗感染治疗，有水中毒者主要应加强利尿，可给予泼尼松或氢化可的松。低温与甲状腺功能减退有关，可给予小剂量甲状腺激素，并用保暖毯逐渐加温。禁用或慎用麻醉剂、镇静药、催眠药或降糖药等。

若需要生育者，女性可先用雌激素促进子宫生长，然后周期性雌激素和黄体酮3～4月诱导月经，然后可用HMG75～150IU/d，持续两周，刺激卵泡生长，并肌注HCG2000IU诱导排卵;男性可用HCG2000IU肌注，一周3次，持续4月，然后肌注HMG75IU，一周3次，以期精子形成。

第十二节 生长激素缺乏性侏儒症

生长激素缺乏性侏儒症(growthhormonedeficiencydwarfism，GHD)又称垂体性侏儒症(pituitarydwarfism)，是指在出生后或儿童期起病，因下丘脑-垂体-胰岛素样生长因子(IGF-1)生长轴功能障碍而导致生长缓慢，身材矮小，但比例匀称。按病因可为特发性和继发性两类;按病变部位可分为垂体性和下丘脑性两种;可为单一性GH缺乏，也可伴有腺垂体其他激素缺乏。本病多见于男性，男：女之比为3～4:1。

【病因和发病机制】

(一)特发性生长激素缺乏性侏儒症

病因不明，可能由于下丘脑-垂体及其IGF轴功能的异常，导致GH分泌不足所引起。1/3者为单纯缺GH，2/3者同时伴垂体其他激素缺乏。自生长激素释放激素(GHRH)合成后，约3/4的患者在接受GHRH治疗时，GH水平升高，生长加速，从而明确了大部分患者的病因在下丘脑，缺的是GHRH。

分子生物学研究已明确这些患者可存在决定下丘脑-垂体发育的转录因子基因(如PROPI，POUIFI，Hesxl)的突变，或GHRHGH-IGF-1生长轴有关激素或受体基因的突变。转录因子突变多表现为复合性垂体激素缺乏，如GH、PRL、TSH、促性腺激素。

(二)继发性生长激素缺乏性侏儒症

本病可继发于下丘脑-垂体肿瘤，最常见者为颅咽管瘤、神经纤维瘤;颅内感染(脑炎、脑膜炎)及肉芽肿病变;创伤、放射损伤等均可影响腺垂体下丘脑功能，引起继发性生长激素缺乏性侏儒症。

(三)原发性生长激素不敏感综合征

本综合征是由于靶细胞对GH不敏感而引起的一种矮小症，Laron综合征是其典型代表。本病多呈常染色体隐性遗传。其病因复杂多样，多数由GH受体(GHR)基因突变所致，少数因GHR后信号转导障碍、IGF-1基因突变或IGF-1受体异常引起。

【临床表现】

(一)躯体生长迟缓

本病患者出生时身长、体重往往正常，数月后躯体生长迟缓，但常不被发觉，多在2～3岁后与同龄儿童的差别愈见显著，但生长并不完全停止，只是生长速度极为缓慢，即3岁以下低于每年7cm、3岁至青春期每年不超过4～5cm。体态一般尚匀称，成年后多仍保持童年体形和外貌，皮肤较细腻，有皱纹，皮下脂肪有时可略丰满，营养状态一般良好。成年身高一般不超过130cm。

(二)性器官不发育或第二性征缺乏患者至青春期，性器官不发育，第二性征缺如。男性生殖器小，与幼儿相似，睾丸细小，多伴隐睾症，无胡须;女性表现为原发性闭经，****不发育。单一性GH缺乏者可出现性器官发育与第二性征，但往往明显延迟。

(三)智力与年龄相称

智力发育一般正常，学习成绩与同年龄者无差别，但年长后常因身材矮小而抑郁寡欢，不合群，有自卑感。

(四)骨骼发育不全

X线摄片可见长骨均短小，骨龄幼稚，骨化中心发育迟缓，骨骺久不融合。

(五)Laron侏儒症

患者有严重GH缺乏的临床表现，如身材矮小，肥胖，头相对较大，鞍鼻，前额凸出，外生殖器和睾丸细小，性发育延迟。但血浆GH水平不降低而是升高，IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)和生长激素结合蛋白(GHPB)降低。本病患者对外源性GH治疗无反应，目前唯一有效的治疗措施是使用重组人IGF-1替代治疗。

(六)继发性生长激素缺乏性侏儒症

鞍区肿瘤所致者可有局部受压及颅内压增高的表现，如头痛、视力减退与视野缺损等。

【诊断与鉴别诊断】

(一)生长激素缺乏性侏儒症的主要诊断根据

①身材矮小，身高年均增长<4cm，为同年龄同性别正常人均值-2SD(标准差)以下，以及性发育缺失等临床特征。

②骨龄检查较实际年龄落后2年以上。

③GH激发试验：测定随机血标本GH浓度对诊断无价值，临床上将GH激发试验中GH峰值变化作为诊断GHD的一种主要手段，包括生理性激发(睡眠、禁食和运动)和药物(胰岛素低血糖、精氨酸、左旋多巴、可乐定)激发两类，本病患者经兴奋后GH峰值常低于5μg/L，而正常人则可超过10μg/L。

④自主性血清GH分泌测定：每隔20分钟采血，连续12～24小时，计算平均GH分泌量、脉冲数及幅度。

⑤测定IGF-1水平可反应GH的分泌状态。

⑥IGFBP3测定：已发现6种IGFBP，分别称为IGFBP1～6，其中GFBP3占92%，可反应GH的分泌状态。

⑦GHRH兴奋试验：兴奋后血清GH峰值超过5μg/L,者为下丘脑性GHD，低于5μg/L者为垂体性GHD。但严重GH缺乏时，一次GHRH注射常不足以兴奋垂体释放GH，需多次注射才能启动垂体释放GH。

生长激素缺乏性侏儒症确诊后，尚需进一步寻找致病原因。应作视野检查、蝶鞍X线摄片等，必要时可做头颅CT、MRI等以除外垂体瘤。特发性者临床上无明显原因可找到。

(二)鉴别诊断

1.全身性疾病所致的侏儒症儿童期心脏、肝、肾、胃肠等脏器的慢性疾病和各种慢性感染如结核、血吸虫病、钩虫病等，均可导致生长发育障碍。可根据其原发病的临床表现加以鉴别。

2.青春期延迟生长发育较同龄儿童延迟，十六七岁尚未开始发育，因而身材矮小，但智力正常，无内分泌系统或全身性慢性疾病的证据，血浆中GH、IGF-1正常。一旦开始发育，骨骼生长迅速，性成熟良好，最终身高可达正常人标准。

3.呆小病甲状腺功能减退症发生于胎儿或新生儿，可引起明显生长发育障碍，称为呆小病。患者除身材矮小外，常伴有甲状腺功能减退症的其他表现，智力常迟钝低下，配合甲状腺功能检查鉴别不难。

4.先天性卵巢发育不全综合征(Turner综合征)此综合征是由于缺失一个X性染色体而引起的先天性性分化异常疾病，患者表型为女性，体格矮小，性器官发育不全，常有原发性闭经，伴有颈蹼、肘外翻等先天性畸形。血清GH水平不低。典型病例染色体核型为45，XO。

【治疗】

(一)人生长激素

重组人GH(rhGH)供应量充足，临床治疗生长激素缺乏性侏儒症效果显著。治疗剂量一般为每周0.5～0.7U/kg，分6～7次于睡前30～60分钟皮下注射效果较好，初用时，身高增长速度可达每年10cm，以后疗效渐减。注射rhGH的局部及全身不良反应极少，有报告可引起血清T↓4降低、TSH降低。如伴有甲状腺功能减退，或rhGH治疗中出现甲状腺功能减退，影响GH促生长作用时，需先给予甲状腺激素替代治疗。

(二)生长激素释放素(GHRH1-44)

24μg/kg体重，每晚睡前皮下注射，连续6个月，可使生长速度明显增加，疗效与rhGH相似，适用于下丘脑性GH缺乏症。

(三)胰岛素样生长因子-1

近年已用于治疗GH不敏感综合征。早期诊断、早期治疗者效果较好，每日皮下注射2次，每次40～80μg，生长速度每年可增加4cm以上。不良反应有低血糖等。总的说来，IGF-1治疗GH不敏感综合征的效果不如GH治疗GH缺乏症，其长程治疗的安全性还不清楚。

(四)同化激素

睾酮有促进蛋白质合成作用，对GH缺乏性侏儒症虽能于使用初期身高增加，但因同时有促进骨骺提早融合作用而致生长停止，患者最终身材仍然明显矮小，疗效很不理想。

人工合成的同化激素有较强的促进蛋白质合成作用而雄激素作用较弱，故可促进生长，并可减轻骨骺融合等不良反应。临床上常用苯丙酸诺龙，一般可在12岁后小剂量间歇应用，每周1次，每次10～12.5mg，肌内注射，疗程以1年为宜。有时第1年内可长高10cm左右，但以后生长减慢，最终身材仍矮小。

(五)人绒毛膜促性腺激素

能促使黄体的形成与分泌，或促进睾丸间质细胞分泌睾酮，只适用于年龄已达青春发育期、经上述治疗身高不再增长者，每次500～1000U，肌内注射，每周2～3次，每2～3个月为一疗程，间歇2～3个月，可反复应用1～2年。过早应用可引起骨骺融合，影响生长。于男孩可引起乳腺发育。

继发性生长激素缺乏性侏儒症应针对原发病进行治疗。

第十三节 尿崩症

尿崩症(diabetesinsipidus，GI)是指精氨酸加压素(argininevasopressin，AVP)又称抗利尿激素(antidiuretichormone，ADH)严重缺乏或部分缺乏(称中枢性尿崩症)，或肾脏对AVP不敏感(肾性尿崩症)，致肾小管重吸收水的功能障碍，从而引起多尿、烦渴、多饮与低比重尿和低渗尿为特征的一组综合征。尿崩症可发生于任何年龄，但以青少年为多见。男性多于女性，男女之比为2：1。本文着重介绍中枢性尿崩症。

【病因和发病机制】

中枢性尿崩症是由于多种原因影响了AVP的合成、转运、储存及释放所致，可分为继发性、特发性、和遗传性尿崩症。

(一)继发性尿崩症

约50%患者为下丘脑神经垂体部位的肿瘤，如颅咽管瘤、松果体瘤、第三脑室肿瘤、转移性肿瘤、白血病等所引起。10%由头部创伤所致(严重脑外伤、垂体下丘脑部位的手术)。

此外，少数中枢性尿崩症由脑部感染性疾病(脑膜炎、结核、梅毒)、Langerhans组织细胞增生症或其他肉芽肿病变、血管病变等影响该部位时均可引起尿崩症。任何破坏下丘脑正中隆突(漏斗部)以上部位的病变，常可引起永久性尿崩症;若病变在正中隆突以下的垂体柄至神经垂体，可引起暂时性尿崩症。

(二)特发性尿崩症

约占30%不等，临床找不到任何病因，部分患者尸解时发现下丘脑视上核与室旁核神经细胞明显减少或几乎消失，这种退行性病变的原因未明，近年有报告患者血中存在下丘脑室旁核神经核团抗体，即针对AVP合成细胞的自身抗体，并常伴有肾上腺、性腺、胃壁细胞的自身抗体。

(三)遗传性尿崩症

少数中枢性尿崩症有家族史，呈常染色体显性遗传，由AVP-神经垂体素运载蛋白(AVP-NPⅡ)编码区多种多样的基因突变所致。突变引起NPⅡ蛋白质二级结构破坏，继而影响前体蛋白的水解、AVP与NPⅡ的结合以及AVP-NPⅡ复合物在细胞内的转运和加工过程。

而且，异常的AVP-NPⅡ前体的积聚对神经元具有细胞毒性作用，从而引起下丘脑合成AVP神经细胞的减少。此外，还可出现一种X连锁隐性遗传的类型，由胎盘产生的N末端氨基肽酶使其AVP代谢加速，导致AVP缺乏，其症状在妊娠期出现，常于分娩后数周缓解，故称为妊娠性尿崩症。

此外，本症可以是I)IDMOAD(diabetesinsipidusdiabetesmellitusopticatrophydeafness)综合征(可表现为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋，义称为Wolfram综合征)的一部分，为常染色体隐性遗传，但极为罕见。

根据AVP缺乏的程度，可分为完全性尿崩症和部分性尿崩症。

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（责任编辑：lqh）

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