第三章 药物效力动力学

第一节  药物的基本作用

一、药物的治疗作用

对因治疗：消除致病因子

对症治疗：缓解症状

二、药物的不良反应

不良反应：凡是不符合用药目的，给患者带来不适或痛苦的反应。包括副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、继发反应、特异质反应等。

1.副作用：在药物治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的不适反应。由于选择性低、作用范围广引起的，难以避免。
  2.毒性反应：在药物剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应，一般较为严重。毒性反应一般是可以预知的，可以避免发生。

分类：
（1）急性毒性反应  可测ld₅₀
（2）慢性毒性反应  蓄积中毒，长期毒性试验
（3）特殊毒性反应 致突变、致癌、致畸胎作用，称为药物的三致作用 

3. 变态反应：机体受药物刺激，所发生的异常免疫反应，可引起机体生理功能障碍或组织损伤，又称为过敏反应。与剂量和药理作用无关。
例：微量的青霉素可引起过敏性休克。
   4. 后遗效应：在停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下时，仍残存的药理效应。例：宿醉
   5. 继发反应：由于药物治疗作用，引起的不良后果。例：二重感染
   6. 停药反应：长期服用某些药物，突然停药后，原有疾病的加剧，又称反跳反应。
   7. 特异质反应：某些药物可使少数病人出现特异性的不良反应，反应性质可能与常人不同。

第二节 药物的量效关系

1 量效关系：药理效应与剂量或浓度的依赖关系。

2 量效曲线：以坐标图说明量效关系。

3 最小有效量：引起药理效应的最小剂量（浓度）

4 半数有效量ed₅₀：对半数动物有效的剂量

5 半数致死量ld₅₀：引起50%动物死亡的剂量，是评定药物毒性的参数。

   6.效能 药物与受体结合产生效应的能力，用最大效应（e_max）表示，也叫效能，反映药物的内在活性。
   7.效价（效应强度） 定义：能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量。反映药物与受体的亲和力。值（剂量）越小，强度越大。

8.量反应  可用具体数量、最大反应的百分数表示的，研究对象为单一的生物单位。
   9.质反应 药理效应表现为反应性质的变化，用全或无、阳性或阴性表示，研究对象为一个群体。

   10.治疗指数：ld₅₀/ed₅₀，越大越安全，是衡量药物安全性的指标

   11.安全范围：ld₅/ed_95，越大越安全

第三节 药物作用机制的类型

 

二、受体学说

2、受体与药物的相互作用    

（1）亲和力：表示药物与受体结合的能力，反应了药物对受体亲和程度的高低，与效应强度（效价）的概念相似。用解离常数k_d表示，k_d值越大，亲和力越小，两者成反比。

（2）内在活性：表示药物与受体结合产生效应的能力，用最大效应表示，与效能的概念相似。反应了药物激动受体的能力。用常数α来表示（0<a<1）。
（3）激动剂：对受体有很高的亲和力和内在活性，产生效应配体。

完全激动药：a=1大小用pd₂表示表示。值越大，表示激动能力越强。
     部分激动药：a<1低剂量部分激动受体高剂量拮抗。

（4）拮抗剂

     对受体有很高的亲和力但无内在活性，a=0，阻断受体效应的配体。

    竞争性拮抗药特点：（1）受体可逆结合（2）激动药量效曲线平行右移，最大效应不变，使其效应恢复到原先单用激动药时的水平。用pa₂表示，数值越大，其拮抗作用越强。

非竞争性拮抗药特点：（1）受体牢固结合（2）激动药量效曲线下移，最大效应e_max下降。增加激动药的剂量，不能使量效曲线的最大强度达到原来水平。

3、受体调节

受体脱敏：是药物产生耐受性的原因。

受体增敏：长期应用β受体拮抗药普萘洛尔时，突然停药可以由于β受体的敏感性增高而引起“反跳”现象。

 

总结：

	亲和力	内在活性
完全激动剂	+	++
部分激动剂	+	+
竞争性拮抗剂	+	-
非竞争性拮抗剂	+	-

第四章 影响药物作用的因素

第一节 药物方面的因素

一、基本概念

耐受性：

连续多次应用某些药物后，机体反应性逐渐降低，需要不断加大剂量才能维持疗效。
  机制：①药物诱导肝药酶，加速了自身灭活；②药物脱敏，使受体下调

 

耐药性：病原微生物对抗菌药物的敏感性降低，甚至消失，称耐药性。由一种药物诱发，而同时对多种结构和作用完全不同的药物产生交叉耐药，致使治疗失败，成为多药耐药。

依赖性：

身体依赖性（又称生理依赖性）：生理反应，是由于反复用药所产生的一种适应状态，中断用药后可产生的一种强烈的症状或损害，为戒断症状，是内源性阿片物质的下调所引起内平衡失调。

精神依赖性：使人产生一种要周期性连续性用药的欲望，产生强迫性用药行为，以满足或避免不适感，也称成瘾性。

二、联合用药

1）药动学相互作用：

1 吸收：普鲁卡因+肾上腺素→普鲁卡因吸收↓

2 分布：竞争性血浆蛋白结合

3 代谢：肝药酶（p₄₅₀）的诱导和抑制：
   诱导：苯巴比妥与口服抗凝药合用，使抗凝药的代谢加快而失效；利福平与口服避孕药合用，使避孕药的代谢加速而导致意外怀孕。
   抑制：氯霉素与双香豆素合用，可使双香豆素的代谢受阻而引起出血；酮康唑可以抑制特非那定的代谢，使其血药浓度升高而引起致命的室性心律失常。

4 排泄：主动分泌：丙磺舒+青霉素→青霉素排泄↓

      被动排泄：苯巴比妥+碳酸氢钠→苯巴比妥排泄↑

2）药效学相互作用：

1. 协同作用：两药同时或先后使用，可使原有的药效增强，称为协同作用，其包括相加作用、增强作用和增敏作用。

   相加作用：阿片类+非甾体抗炎药；氨基糖苷类间相互合用

   增强作用：普鲁卡因+肾上腺素；磺胺甲噁唑+甲氧苄啶；三联疗法治疗hp感染

2. 拮抗作用：联合用药后使原有的效应减弱，小于它们的分别作用。常见于受体的拮抗药与激动药之间的相互作用。

这种相互作用可用于药物中毒的解救，有机磷农药，用阿托品解救。

第五章 抗菌药物概论

第一节 抗菌药物的常用术语

1.化疗指数：评价药物的安全性，通常用某药的动物半数致死量（ld₅₀）与半数有效量（ed₅₀）的比值来表示。化疗指数越大，表示该药的疗效越好，毒性越小。
2.抗菌后效应（pae）：指细菌接触抗菌药物后，当抗菌药物被清除时，细菌生长仍在一定时间内受到持续抑制的效应。pae是评价抗菌药物活性的重要指标之一。

第二节 抗菌药物的主要作用机制

一、抑制细菌细胞壁合成

格兰仕阳性菌细胞壁厚，主要成分为肽聚糖；

格兰仕阴性菌细胞壁含肽聚糖少；

磷霉素、万古霉素、 β-内酰胺类均是通过作用于细胞壁合成的不同环节起作用

  青霉素结合蛋白（pbps）是β-内酰胺类抗生素的主要作用靶位。β-内酰胺类抗生素和pbps通过共价键结合，使其失去转肽作用，阻碍肽聚糖的合成。

二、抑制细胞膜功能

多粘菌素、制霉菌素、咪唑类抗真菌药（细胞膜的麦角固醇合成受阻）

三、抑制或干扰蛋白质合成

氨基糖苷类→阻止核糖体30s亚基和70s亚基始动复合物的形成；同时阻止了终止因子与a位结合，中止阶段。

四环素类→细菌核糖体的30_s亚基，阻止活化的氨基酰trna的与a位结合；
氯霉素、克林霉素→50s亚基，抑制肽酰基转移酶；

大环内酯类→50s亚基，抑制移位酶，阻止了肽链的延长

四、影响核酸代谢

喹诺酮类→抑制dna回旋酶（拓扑异构酶ⅱ）→导致细菌死亡。

利福平→抑制细菌dna依赖的rna聚合酶，阻碍mrna的合成
磺胺类药物→→竞争二氢蝶呤合酶→阻碍叶酸的合成；
甲氧苄啶→抑制二氢叶酸还原酶→阻止四氢叶酸的合成。

第三节 细菌的耐药性

一、耐药的种类

天然耐药性：染色体基因决定的，代代相传的耐药。如铜绿假单胞菌对氨苄西林耐药。

获得耐药性：当微生物接触药物后，通过改变自身代谢途径，从而避免药物抑制或杀灭。

二、耐药性产生机制
1.产生灭活酶
①水解酶：β-内酰胺类抗生素的主要机制之一
②钝化酶：氨基糖苷类耐药机制
2.改变靶部位
如：β-内酰胺类耐药：革兰阳性菌→pbps与药物亲和性下降、数量减少，出现新的低亲和性pbps等。

氨基糖苷类耐药：核蛋白靶位蛋白改变（碱基突变）→影响药物与核蛋白体的结合。

3.增加代谢拮抗物

磺胺药与金黄色葡萄球菌接触后，后者可使对氨基苯甲酸（paba）的产量增加20~100倍，高浓度的paba与磺胺药竞争二氢叶酸合成酶时占优势，从而使金葡菌产生抗药性。

4.改变通透性

细菌通过各种途径使药物不易透过细菌细胞外膜进入菌体，而对抗菌药物有天然屏障作用。一些格兰仕阴性杆菌，如铜绿假单胞菌，胞壁外膜小孔很小，药物不易进入，其β-内酰胺酶均聚集于膜壁间隙，即使进入胞壁间隙少量药物，其在与pbps结合前，已被酶水解，故此类细菌对大部分青霉素和头孢菌素耐药。

5.加强主动外排系统

大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌等均有主动外排系统。外排引起耐药的抗菌药物有氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺类。
三、避免细菌耐药性的产生

抗菌药物合理应用，给予足够的剂量和疗程，必要时联合用药，有计划的轮转供药。

第五节 抗菌药物的合理应用

一、明确病因，针对性用药

二、根据药物动力学特征合理用药

药动/药效学模型是研究药量与药物效应之间转换过程。抗生素的抗菌作用与血药浓度或作用时间之间存在相关性。

1． 时间依赖性抗菌药，杀菌活性与浓度维持在mic上时间的长短有关，浓度继续增高，杀菌活性不变

①pae短或没有pae；②青霉素类、头孢菌素类、碳青霉稀类、部分大环内酯类；③小剂量多次给药，甚至持续给药，延长血药浓度高于mic的时间

2． 浓度依赖性抗菌药。杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间不密切。

①pae较长；②氨基糖苷类、喹诺酮类、部分大环内酯类和两性霉素。③日剂量不变情况下单剂量给药能获得良好效果。④用auc/mic评价临床疗效。

三、根据患者生理病理情况合理用药

新生儿  选用β-内酰胺类，不可肌内注射

妊娠期  选用β-内酰胺类和大环内脂类

老年人  选用β-内酰胺类时减量

肾功能不全者选用经肝胆排泄，或经肾排泄，但无肾毒性的药物  选用β-内酰胺类、大环内酯类、利福平

四、严格控制抗菌药物的预防应用

五、防止和杜绝抗菌药物滥用