第一篇 总论

绪论

概述：

药物化学的任务：

①    为合理用药提供理论基础；②为生产化学药物提供方法；③寻找和发现新药

药品的名称：通用名、化学名和商品名

药品说明书中三种名称都会出现；在药品标准和国家药典中只有通用名和化学名；

了解

一、药物化学的研究任务：

二、药品的名称：

 

第一章 药物的化学结构与药效的关系

概述：

1、影响药物产生药效的因素：

药物到达作用部位的浓度；药物与受体的作用方式

2、药物与受体的结合方式:

化学方式：通过共价键形成不可逆的复合物

物理方式：通过离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水性相互作用等结合形成可逆复合物

3、药物按作用方式分类：

结构特异性药物和结构非特异性药物

大纲要求：

1.药物的理化性质对药效的影响：

溶解度、分配系数、解离度

2.药物的电子云密度分布与立体结构对药效的影响：

电子云密度；光学异构、几何异构和构象异构

3.药物与生物大分子的键合特性对药效的影响：

共价键键合、非共价键键合

重点：

1、药物结构的官能团对药物理化性质及药效的影响；

2、药物的立体结构对药效的影响；

3、药物与生物大分子的键合方式

讲义内容：

第一节 药物理化性质和药效的关系

药物的理化性质主要有：药物的溶解度、分配系数、解离度

一、药物的溶解度对药效的影响：

1、在药学中，评价药物亲水性和亲酯性大小的标准是药物的酯水分配系数，用p表示，定义：

c_org表示药物在生物非水相中的浓度，通常用在正辛醇中药物的浓度代替；c_w表示药物在水中的浓度。

2、有适当的脂水分配系数活性强，作用不同要求不同，中枢神经系统应具较大脂溶性

3、分子中官能团形成氢键和离子化程度大时可增加水溶性（羟基、氨基、磺酸基、羧基）

4、结构中有烃基、卤素原子、脂环等导致脂溶性增大

二、药物的解离度对药效的影响：

1、通常药物以非解离的形式被吸收；

2、在人体不同部位，ph的情况不同，影响药物的解离程度，药物解离常数（pka）和体液介质的ph有关；

3、弱酸性药物（如水杨酸、巴比妥类），在胃中难解离因此在胃中易吸收；

4、弱碱性药物（如奎宁、麻黄碱），在肠道易吸收；

5、完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物，消化道吸收差

例题分析：苯巴比妥的pka值为7.4，在生理ph条件下，苯巴比妥分子形式存在的比例是？

三、官能团对理化性质及药效的影响：

1、烃基：如ch₃　c₂h₅

　　可改变药物的溶解度、解离度、分配系数、增加位阻、增加稳定性

　　2、卤素：如f　cl　br　i

　　影响电荷分布、脂溶性、作用时间

　　3、羟基、巯基：oh、sh

　　增加水溶性，改变活性

　　4、醚和硫醚：c－o－c，c－s－c

　　易于通过生物膜

　　5、磺酸：so₃h

　　水溶性及解离度增加活性减弱毒性降低

　　羧基：cooh

　　成盐增加水溶性，有利于增加活性

　　成酯：rcoor’ 

　　增大脂溶性，易于吸收，做成前药，降低刺激

　　6、酰胺：rconhr’

　　增加与受体以氢键结合的结合力

　　7、胺类：r－nh₂，r－nhr’，  

　　可与多种受体结合，表现为多样的生物活性；生物活性伯胺>仲胺>叔胺

　　季铵：

季铵化合物的水溶性增大，更不易透过血脑屏障，无中枢作用

第二节 药物的电子云密度与立体结构和药效的关系

一、药物的电子云密度和药效的关系：

1.受体和酶电子云分布的不均衡性

在受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子，含各种极性官能团，导致电子云密度分布的不均衡，有的区域或官能团电子云密度偏高，带有负电荷或部分负电荷，有的则偏低，带有正电荷或部分正电荷。

2.电子云密度分布对药效的影响

药物电荷分布正好有利于形成比较稳定的药物--受体或药物--酶的复合物，则会产生最大的生物活性。

3.举例：如苯甲酸酯类局部麻醉药酯羰基的极化有利于与受体的结合，使局麻活性增加。普鲁卡因对位氨基通过共轭诱导效应增加了酯羰基的极性，药物与受体结合更牢，作用时间延长；对硝基苯甲酸乙酯，引入吸电子的硝基减弱了酯羰基的极化程度，极性降低，麻醉作用降低。

二、药物立体结构和药效的关系

1.药物分子的手性和手性药物

有手性中心的药物，具有对映异构体，旋光性有差别

不同异构体的活性、代谢和毒性都有一定差异，含手性中心的药物称手性药物

手性药物的对映体之间药物活性的差异主要有:

（1）对映异构体之间具有等同的药理活性和强度。如抗组胺药异丙嗪和局部麻醉药丙胺卡因。

（2）对映异构体之间产生相同的药理活性 , 但强弱不同。如组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体。

（3）对映异构体中一个有活性,一个没有活性。如氯霉素，仅1r，2r-（-）苏阿糖型化合物有抗菌活性。

（4）对映异构体之间产生相反的活性。如利尿药依托唑琳的左旋体具有利尿作用，而右旋体则有抗利尿作用。

（5）对映异构体之间产生不同类型的药理活性。如镇痛药丙氧芬，其右旋体产生镇痛活性，而左旋体则产生镇咳作用。

2.药物的几何异构与官能团空间距离

双键、环等刚性结构可产生几何异构体

如己烯雌酚，其反式异构体表现出与雌二醇相同的生理活性，而顺式异构体不具雌激素活性。

 

3.药物的构象与生物活性

1）构象：分子内各原子不同的空间排列状态，分子形状的变化；

2）药效构象：药物与受体相互作用时，能与受体互补的药物构象；

3) 药效构象不一定是药物的最低能量构象。

第三节　键合特性和药效的关系

　　1、药物与受体作用的键合形式分共价键和非共价键；

　　2、共价键是不可逆的，发生在化学治疗药物的作用机制上，如烷化剂，产生细胞毒性；

3、非共价键是可逆性的，有范德华力（最弱）、氢键（磺胺类利尿药）、疏水键、静电引力、电荷转移复合物（抗疟药氯喹）、偶极相互作用力（羰基化合物，乙酰胆碱）；

4、盐酸普鲁卡因是可逆结合，产生四种作用：范德华力、偶极－偶极作用、静电引力、疏水性作用

第二章 药物化学结构与体内生物转化的关系

概述：

药物代谢的含义：通过生物转化，将药物（非极性）转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢

药物的生物转化分为两相：第i相生物转化；第ii相生物结合

第i相生物转化：生物转化（官能团化反应）

药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化，引入或使分子暴露除极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基等）。

第ii相生物结合：i相的产物与体内内源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。

大纲要求：

1、            掌握第i相生物转化和第ii相生物结合的概念及类型，代表的例子；

2、            药物的生物转化在临床用药中的指导作用；

3、            前药的概念及前药的修饰方法；硬药和软药的原理及代表例子

重点：

第i相生物转化和第ii相生物结合的概念及类型

讲义内容：

第一节 药物的官能团化反应（第i相生物转化）

1、含芳环药物的代谢：氧化

主要发生氧化代谢，一般在立体位阻小的位置氧化，生成酚类化合物。

例：苯妥英
　　一个苯环羟基化，失去活性

保泰松：羟布宗，作用增强，毒性降低

2、含烯烃和炔烃药物的代谢 ：主要是氧化

氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物
　　例：卡马西平
　　经环氧化反应（活性成分），再进一步转化为二羟基化合物

3、药物分子中饱和碳原子的代谢 （氧化）

氧化成羟基

长碳链端基的甲基进行ω氧化生成羧基，ω-1氧化为羟基化合物

羰基α碳：易氧化为羟基化合物

例：地西泮羰基α碳的羟基化反应

    甲苯磺丁脲：代谢失去活性

4、含卤素药物的代谢 （氧化脱卤）

一部分卤代烃与谷胱甘肽结合排出，其余的氧化脱卤，生成活性中间体，产生毒性。
　　例：氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯，对cyp450酶等中的脱辅基蛋白酰化，产生毒性    5、胺类药物的代谢

胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位。一是在和氮原子相连接的碳原子上发生n-脱烷基化（主）和脱胺反应；另一个是发生n-氧化反应。

例：普萘洛尔

叔胺和含氮芳杂环的胺类药物常氧化成稳定的n-氧化物，伯胺和仲胺类药物结构中若无a-h，则氧化代谢成羟胺、亚硝基或硝基化合物。

胺类化合物n-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、苄基以及其他含a-h的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。

6、含氧药物的代谢

含氧药物主要有醚类、醇类、酮类和羧酸类药物

主要发生o-脱烷基，另外还有醇的氧化，酮的还原

①醚类药物的代谢 氧化o-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。

可待因

②醇类和羧酸类药物的代谢 含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。

③酮类药物的代谢 酮类药物在酶的催化下经代谢生成相应的仲醇

例：美沙酮被还原为美沙醇，并引入手性碳

7、含硫药物的代谢

①硫醚的s-脱烷基   芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，经氧化s-脱烷基生成硫醇（酚）和羰基化合物。

②硫醚的s-氧化反应   硫醚类药物氧化生成亚砜，亚砜进一步氧化生成砜

③含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢   主要是指c=s和p=s双键代谢为c=o和p=o

④亚砜类药物的代谢    可能氧化成砜或还原成硫醚如舒林酸，硫醚活性代谢物，砜无活性代谢物

例：舒林酸是前体药物，在体内还原生成硫醚化合物，具有活性。

8、含硝基药物的代谢（还原）   

芳香族硝基可被还原成芳香胺基

9、酯和酰胺类药物的代谢（水解）

    生成酸及醇或胺。酰胺比酯更稳定而难以水解

第二节 药物的结合反应 ( 第ii相生物结合 )

药物结合反应是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第i相的药物代谢产物中。

1、与葡萄糖醛酸的结合反应 

是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可离解的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型：o、n、s和c的葡萄糖醛苷化。新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸结合，导致药物在体内聚集，引起灰婴综合征

2、形成硫酸酯的结合反应 

形成硫酸酯的结合产物后水溶性增加，毒性降低，易排出体外。

3、与氨基酸的结合反应 

以甘氨酸的结合反应最常见

4、与谷胱甘肽的结合反应 

白消安的代谢是与谷胱苷肽结合

谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应

5、乙酰化结合反应 

1）可经乙酰化结合反应代谢的基团有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼
　　2）结果是：把亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺
　　例：对氨基水杨酸乙酰化代谢

6、甲基化结合反应 

特点：降低被代谢物极性和亲水性

参与甲基化结合的基团为：酚羟基（aroh）、氨基（nh₂）、巯基（sh）

肾上腺素，产物为3-o-甲基肾上腺素

前四种是增加极性，增加亲水性；后两种是降低极性和亲水性

第三节 药物的生物转化和药学研究

基本概念：

研究药物代谢的目的是了解药物在体内活化、去活化、解毒或产生毒性的过程。

指导作用：①合理的药物设计，②合理用药，③理解药物相互作用

一、药物的生物转化对临床合理用药的指导作用：

1、药物的口服利用度

　　首过效应使生物利用度降低

2、合并用药——药物的相互作用

　　相互作用来自两个方面：

　　（1）化学性质之间的相互作用；

　　（2）某一种药物对体内生物转化过程中各种酶的作用

　　①酶抑制剂

　　使合用的药物代谢减慢、血药浓度增加，活性增加，毒性增加

　　如西米替丁含咪唑环，与cyp450有较强的亲和力，抑制亚型cyp2c和cyp1a2，与华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔合用时降低疗效，而雷尼替丁和法莫替丁不含咪唑环，不会抑制该酶，与上述药物合用不会产生相互作用。

　  ②酶诱导剂

　　如苯巴比妥是酶诱导剂，使洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松、保泰松等代谢增加，半衰期缩短

3、给药途径

　　有高首过效应的药物，改变给药途径，如美昔他酚将口服改为直肠给药

4、解释药物产生毒副作用的原因

如抗癫痫药丙戊酸的代谢产物引起致畸毒性

二、药物的生物转化在药物研究中的应用

　　1、前药原理

①前药的概念：

前药是指一些在体外无药理活性的化合物，在体内经代谢生物转化或化学途径转化为有活性的药物。前药修饰是药效潜伏化的一种方法，克服先导化合物的种种不良特点或性质

②前药的修饰方法：

　　通常方法：利用原药分子中存在的官能团，如羟基、羧基、氨基、羰基等，与某种无毒化合物（暂时转运基团）形成酯、酰胺、亚胺等易裂解的共价键。

　　（1）成酯修饰

（2）成酰胺修饰

（3）成亚胺或其他活性基团的修饰

③前药修饰的主要用途：

增加药物溶解度；改善药物吸收和分布；增加药物的化学稳定性；减低毒性或不良反应；延长药物作用时间；消除药物不适宜性质。

2、硬药和软药原理

　　①硬药：具有活性，但不发生代谢或化学转化的药物，很难消除。如米索前列醇

②软药：具有治疗活性，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢转变成无活性和无毒性物质的药物，可减少毒性。如氯化十六烷基吡啶鎓。

软药设计的优点：减少药物的毒性代谢物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可使药代动力学问题得到简化。

软药与前药区别：

　　软药：本身是药物，代谢失活为无活性的代谢物

前药：无活性，代谢活化为有活性的药物

第三章 药物的化学结构修饰

大纲要求：

1、           总体掌握药物化学结构的修饰对药效的影响，并能熟悉所举药物的修饰目的；

2、           药物化学结构修饰的常用方法

重点：

药物化学结构修饰的常用方法

第一节 药物的化学结构修饰的作用

一、改善药物的吸收性能
　　例：氨苄西林口服吸收差，羧基成酯制成匹氨西林

二、延长药物的作用时间
　　例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯
　　三、增加药物对特定部位作用的选择性
　　例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑，使其较多地富集于肿瘤组织中
　　美法仑

氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷

四、降低药物的毒副作用

例：阿司匹林制成贝诺酯

五、提高药物的稳定性

六、改善药物的溶解性能
　　双氢青蒿素制成青蒿琥酯

七、消除不适宜的制剂性质
　　苦味、不良气味
　　例：克林霉素制成磷酸酯，解决疼痛，棕榈酸酯解决味苦
    第二节 药物化学结构修饰的基本方法

常用的修饰方法有：酯化和酰胺化、成盐修饰、成环和开环修饰

酯化和酰胺化修饰：具有羧基药物的修饰；具有羟基药物的修饰；具有氨基药物的修饰

成盐修饰：酸性药物的成盐修饰；碱性药物的成盐修饰

一、酯化和酰胺化

1、具有羧酸基（－cooh） 的药物的修饰：
　　例：贝诺酯（阿司匹林+对乙酰氨基酚）

2、含羟基（－oh）药物，修饰方法，以羧酸化合物进行酯化
　　例：维生素a（e）做成维生素a（e） 醋酸酯

3、含氨基（－nh₂）药物的修饰
　　以含羧基的化合物进行酰胺化
　　例：对氨基水杨酸氨基的酰化

二、成盐修饰
　　修饰的作用：降低刺激，增加溶解度

酸性药物成盐：

羧酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰亚胺类、酰脲类、酚类、烯醇类

碱性药物成盐：

碱性的可制成盐酸盐、硫酸盐

三、成环和开环

维生素b₁季铵口服吸收差，开环修饰得到丙舒硫胺和呋喃硫胺

总结：

1、         分配系数的概念，官能团对分配系数的影响：烃基、卤素、脂环使药物的脂溶性增大，p增大；而羟基、羧基、胺可使水溶性增大，p减小。p过高过低对药效产生不理影响，只有适宜的分配系数才有利于药效的发挥。

2、         基团对药物理化性质的影响，烃基、卤素、羟基和巯基、醚类和硫醚、磺酸、羧酸、酯基、酰胺对药物解离度及药效的影响。

3、         药物的立体结构包括光学异构、几何异构和构象异构三个方面，光学异构（手性异构体）的对映体之间药物活性的差异及代表例子。

4、         药物与生物大分子的键合方式：共价键和非共价键，可逆的，不可逆的

5、         第i相生物转化和第ii相生物转化的概念，不同的官能团的代谢途径：芳环、烯键、饱和碳原子、卤素、胺类、醚、醇、羧酸、酮、硫醚、亚砜、酯和酰胺。参与第ii相生物转化的内源小分子有哪些（四种）？增加极性（四）种，哪些是降低极性的反应（乙酰化、甲基化）？

6、         药物的生物转化对临床合理用药的指导作用（四点）？前药的原理和前药的修饰方法（三种），硬药和软药的概念及特点。

7、         药物的化学结构修饰对药效的影响(七点)，药物化学修饰常用的方法