第2节  抗癫痫药

知识点一、药理作用与临床评价

（一）作用特点

以药物控制发作为主

依据化学结构：巴比妥类、苯二氮䓬类、乙内酰脲类、二苯并氮䓬类、γ一氨基丁酸( gaba)类似物和脂肪酸类。

1. 巴比妥类

①抑制谷氨酸兴奋性②抑制中枢神经系统突触的传递③提高癫痫发作的阈值④调节钠、钾、钙通道⑤阻滞na⁺依赖性动作电位的快速发放，调节na⁺，k⁺ - atp转化酶活性

代表药有苯巴比妥、异戊巴比妥钠、扑米酮

2. 苯二氮䓬类（gaba受体激动剂）

也作用于na⁺通道。代表药为地西泮、氯硝西泮、硝西泮

3. 乙内酰脲类

通过减少na内流而使神经细胞膜稳定，限制na⁺通道介导的发作性放电的扩散。代表药苯妥英钠。

4. 二苯并氮䓬类

机制为阻滞电压依赖性的na通道。代表药有卡马西平、奥卡西平。卡马西平口服吸收慢而不规律，肝药酶活性诱导剂

5. γ一氨基丁酸类似物   

gaba的类似物或衍生物，是gaba氨基转移酶抑制剂。提高gaba浓度，代表药有加巴喷丁、氨己烯酸。

6. 脂肪酸类

可能的机制：抑制gaba的降解或促进其合成，从而增加脑内gaba浓度，促使cl^-内流，使胞膜的超极化稳定。

代表药丙戊酸钠。

（二）典型不良反应

1. 巴比妥类及苯二氮䓬类

2. 乙内酰脲类（苯妥英钠）常见行为改变、笨拙或步态不稳、思维混乱、共济失调、眼球震颤、小脑前庭症状、肌力减弱、嗜睡、发音不清、手抖、齿龈增生、出血及昏迷。

不良反应与血浆药物浓度密切相关：

血浆浓度>20ug／ml时出现眼球震颤，

血浆浓度>30ug／ml时出现共济失调

血浆浓度>40 ug/ml时出现严重不良反应，

如嗜睡、昏迷。

3. 二苯并氮䓬类（卡马西平）   

常见视物模糊、复视、眼球震颤、头痛。

4. 脂肪酸类（丙戊酸钠） 少见过敏性皮疹、血小板减少症或血小板凝聚抑制以致异常出血或瘀斑、肝脏中毒出现球结膜和皮肤黄染、胰腺炎、月经不规律及多囊卵巢、体重增加.

考点：致死性肝功能障碍在2岁以下儿童多药治疗时发生率为1/500，成人单药治疗为1/45000。

（三）禁忌证

1．巴比妥类及苯二氮䓬类药。

2．对乙内酰脲类药过敏者及阿斯综合征、ⅱ~ⅲ度房室阻滞、窦房结阻滞、窦性心动过缓等心功能损害者禁用乙内酰脲类药（苯妥英钠）。

3 . 对卡马西平或三环类抗抑郁药过敏，有心脏房室传导阻滞，血小板、血常规及血清铁异常，以及骨髓功能抑制等病史时禁用

4 . 对丙戊酸钠过敏者及有明显肝脏功能损害患者禁用。

（四）药物相互作用

1．乙内酰脲类（苯妥英钠）

(1)香豆素类抗凝血药、氯霉素、异烟肼等可降低苯妥英钠的代谢，使苯妥英钠的血浆浓度增高，从而增强疗效或引起不良反应。与抗凝药物合用，初始可增加香豆素类抗凝血药抗凝效应，但持续应用时则降低

(2) 可诱导肝药酶，加速糖皮质激素、含雌激素的口服避孕药、促皮质激素、环孢素、左旋多巴、卡马西平等代谢

(3)与丙戊酸钠、苯巴比妥或扑米酮合用时，需检测血浆药物浓度，并根据临床情况调整苯妥英钠的剂量。 

(4)苯妥英钠如与大量抗精神病药或三环类抗抑郁药合用可能会诱发癫痫发作，同时对中枢抑制作用更明显，需调整剂量

2 . 二苯并氮䓬类（卡马西平）

(1) 卡马西平对肝药酶的诱导作用，可使合用的抗凝血药的血药浓度降低，半衰期缩短，药效减弱，应监测凝血酶原时间。

(2)卡马西平与对乙酰氨基酚合用使肝毒性增加，并使乙酰氨基酚疗效降低；与锂盐合用可引起严重的神经毒性。且锂盐可降低卡马西平的抗利尿作用。

 (3)卡马西平与单胺氧化酶抑制剂合用可引起高热或高血压危象、严重惊厥甚至死亡，两药应用至少间隔14日

(4)奥卡西平与其他抗癫痫药合用，通过肝药酶诱导，使卡马西平、苯妥英钠的半衰期缩短至14h以下；与丙戊酸钠合用，抑制丙戊酸钠代谢，使半衰期延长，因此合用时，剂量应减半。

3 . 脂肪酸类（丙戊酸钠）   

(1)合用丙戊酸钠，可增强麻醉药或中枢抑制剂或氟哌啶醇、洛沙平、马普替林、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药的中枢抑制作用，须及时调整剂量。

(2)与华法林或肝素等抗凝血药及溶栓药合用，易引起出血。与阿司匹林或双嘧达莫合用，可减弱血小板聚集作用。   

 (3)与苯巴比妥合用，使后者代谢减慢，血浆药物浓度↑，增加镇静作用导致嗜睡；与扑米酮合用，可使后者的血浆药物浓度↑，必要时需减量；与苯妥英钠合用，需定期监测血药浓度并视临床情况调整剂量；与卡马西平合用，由于后者对肝药酶的诱导，需监测血药浓度

知识点二、用药监护

1.提倡有规律用药   

(1)给药剂量。

抗癫痫药应长期、规则应用，剂量一般从低剂量开始（可以减少不良反应），逐渐增加，直到癫痫发作被控制而又无明显的不良反应，即为最佳剂量最佳疗效。

 (2)给药的次数。根据该药血浆半衰期来确定。

①大多数抗癫痫药剂量的使用可以分为一日给药2~3次

②血浆半衰期较长的药品（苯巴比妥和苯妥英钠），可一日睡前给1次量即可。但由于有些抗癫痫药剂量偏大，可能需要一日3次给药，以避免出现与血浆峰浓度相关的不良反应

③抗癫痫药在儿童体内的代谢比成人要快，因此儿童患者需要更频繁地调整剂量并要按体重计算给药量

2.主要依据癫痫发作的类型选择用药

 (1)部分性发作：首选卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、丙戊酸钠或托吡酯。二线药包括氯巴占、加巴喷丁、左乙拉西坦、噻加宾、唑尼沙胺。

(2)全面性发作：强直阵挛性发作（大发作）：首选卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠或托吡酯。二线药是氯巴占、左乙拉西坦或奥卡西平。

 (3)失神性发作（小发作）：典型失神发作乙琥胺和丙戊酸钠是首选药，替代方案包括氯硝西泮和拉莫三嗪

(4)强直肌阵挛发作：丙戊酸钠是首选药；氯硝西泮与左乙拉西坦也可以使用。替代包括拉莫三嗪和托吡酯

(5)非典型失神、失张力和强直发作：通常出现于儿童

丙戊酸钠、拉莫三嗪、氯硝西泮是首选药。

3.换药与停药应有专业医师的指导   

应避免突然停药，尤其是巴比妥类及苯二氮䓬类药。

减少剂量应循序渐减，如巴比妥类，撤药可能需要几个月的时间甚至更长。接受几种抗癫痫药治疗时，不能同时停，只能先停一种药，无碍时再停另一种。

4.关注特殊人群的安全性

(1)驾驶司机：有癫痫病史，只能在已有1年无发作，或已确定在3年中只在睡眠时发作而无觉醒发作时，才有可能驾驶轿车或小型货车（绝不可驾大货车或大轿车等车辆及运营车辆）；有晕厥的患者不应驾驶或操作机械。患者不要在撤用抗癫痫药物期间开车，应于撤药后6个月再驾车

(2)妊娠及哺乳期妇女应用抗癫痫药有致畸风险，应进行产前筛查（甲胎蛋白检测和孕中期超声波检查）

(3)对接受抗癫痫药治疗的妇女，为降低神经管缺陷的风险，建议在妊娠前和妊娠期应补充叶酸，一日5mg。

药物剂量在妊娠期和分娩后应小心监测。妊娠后期3个月给予维生素k，一日10mg，可以有效地预防药物相关的新生儿出血风险。

知识点三、主要药品

1.卡马西平^{[典][基][医保(甲/乙)]}       

【适应证】用于治疗癫痫、躁狂症、三叉神经痛、神经源性尿崩症、糖尿病神经病变引起的疼痛；预防或治疗躁郁症。

【注意事项】(1)冠状动脉硬化等心脏病、肝脏疾病、肾脏疾病或尿潴留者、糖尿病、青光眼、有其他药物血液系统不良反应史者（本品诱发骨髓功能抑制的危险性增加）、部分内分泌紊乱者慎用

 (2)老年人对本品较为敏感。

(3)用药前、后及用药时应监测全血细胞计数（血小板、网织红细胞）及血清铁检查。给药前检查1次，治疗后应经常复查达2~3年。

(4) 停止使用卡马西平的情况：

①肝脏中毒症状或活动性肝病，有骨髓功能抑制的明显证据。

 ②出现心血管系统不良反应或皮疹。

③用作特异性疼痛综合征的止痛时，如果疼痛完全缓解，应每月试行减量或停药。

【用法与用量】口服：(1)成人：①用于癫痫治疗，初始剂量一次100~ 200mg，一日1~2次，渐增剂量至最佳疗效（通常一日400mg，一日2~3次）。 ②用于躁狂症的治疗和躁郁症的预防治疗，剂量一日400~ 1600mg。

(2)儿童：维持量调整到血浆药物浓度为4~ 12ug／ml之间

例题

卡马西平的不良反应有

a．头昏、乏力、眩晕

b．共济失调

c．粒细胞减少

d．可逆性血小板减少

e．牙龈增生

答案：abcd

2. 丙戊酸钠^{[典][基][医保(甲/乙)]}

【适应证】用于各种类型的癫痫；尚可用于双相情感障碍相关的躁狂发作。   

【注意事项】(1)妊娠期妇女及哺乳妇女慎用。

(2)3岁以下儿童使用本品发生肝功能损害的危险较大，且本品可蓄积在发育的骨骼内，需引起注意。

 (3)用药前、后及用药时应监测全血细胞计数、出凝血时间、肝肾功能，必要时监测血浆丙戊酸钠浓度。

(4)服用本品出现腹痛、恶心、呕吐时应及时检查血清淀粉酶。 (5)用药期间禁酒。

(6)停药时应渐减量。

(7)与具有肝毒性的药物合用，可增强肝毒性，应避免合用，有肝病史者应用丙戊酸钠需经常检测肝功能。

【用法与用量】(1)口服：①成人常用量：一日600-1200mg，分2~3次服用。日用量超过250mg时应分次服用，以减少胃肠刺激。

(2)静脉滴注：依据用药目的不同，选择给药剂量

【制剂与规格】片：(1) 100mg; (2) 200mg;(3) 250mg; (4) 500mg。胶囊：(1) 200mg;(2) 250mg。糖浆剂：(1)5ml: 200mg;  (2)5ml：500mg。口服液：300ml：12g

3. 苯妥英钠[典][基][医保（甲）]

【注意事项】

(1)本品可透过胎盘屏障而致畸，并可由乳汁分泌，哺乳期妇女于用药期间应停止哺乳。

(2)嗜酒、贫血、心血管病、糖尿病、肝肾功能损害、甲状腺功能异常者慎用。

 (3)儿童应经常监测血浆药物浓度，以决定用药次数和用量。

(4)用药期间须监测血常规、肝功、血钙、脑电图和甲状腺功能。

(5)老年患者应用苯妥英钠时须慎重，用量应偏低，并经常检测血浆药物浓度。静脉注射时速度需减慢，2~ 3min内不超过50mg。老年人较易嗜睡，最好在睡前服用。

 (6)癫痫患者应用苯妥英钠治疗后需观察9-14日，当患者不能耐受或有过敏反应时，须立即停药。

【用法与用量】口服：由于个体差异，用药需个体化。

达到控制发作和血浆药物浓度达稳态后，可改用长效（控释）制剂顿服。

4. 苯巴比妥[典][基][医保(甲)]

【注意事项】(1)新生儿服用本品可发生低凝血酶原血症及出血，维生素k对此有治疗或预防作用。

(2)特殊人群。神经衰弱、甲状腺功能亢进、糖尿病、严重贫血、发热、临产及产后、轻微脑功能障碍、低血压、高血压、肾上腺功能减退、高空作业、精细和危险作业者及老年患者慎用

 (3)静脉注射巴比妥类药，特别是给药速度过快时，容易出现呼吸抑制、暂停，支气管痉挛，反射消失、瞳孔缩小、心律失常、体温降低甚至昏迷。

习题

 疗效优于乙琥胺，但因有肝毒性，仅在癫痫小发作合并大发作时作为首选的药物是

a．苯巴比妥

b．丙戊酸钠

c．卡马西平

d．苯妥英钠

e．扑米酮               

答案：b

习题

a．苯妥英钠 b．卡马西平

c．丙戊酸钠 d．乙琥胺

e．氯硝西泮

34．对其他药物不能控制的顽固性癫痫仍可有效的药物

35．尤其适用于伴有精神症状的儿童癫痫患者的药物是

答案：c b

习题

a．丙戊酸钠  b．苯妥英钠

c．乙琥胺  d．苯巴比妥

e．卡马西平

42．癫痫大发作首选  b

43．癫痫小发作首选  c

44．癫痫大发作合并小发作首选  a

45．精神运动性发作首选 e