第六节、靶向抗肿瘤药物

靶向抗肿瘤药按照分子大小分为

大分子单克隆抗体

小分子化合物(如酩氢酸激酶抑制剂)。

第一亚类、酪氨酸激酶抑制剂

知识点一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

酪氨酸激酶抑制剂可阻断酪氨酸激酶的活性,抑制细胞增殖,已经开发了数种抗肿瘤药。

目前临床上最常用的针对bcr-abl酪氨酸激酶的小分子抑制剂(tki)包括吉非替尼、厄洛替尼

(二)典型不良反应与禁忌证

酪氨酸激酶抑制剂典型不良反应与禁忌证见表13-6

(三)药物相互作用

1.吉非替尼

(1)本品通过cyp3a4酶代谢。与cyp3a4诱导剂如苯妥英钠、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草合用,可降低疗效。

(2)酮康唑、克霉唑、利托那韦等,同样可能抑制吉非替尼代谢;与能引起胃ph持续升高>5的药物合用,浓度下降

(3)本品与细胞毒性药如铂类、紫杉类有协同作用,与传统化疗药无交叉耐药,可用于治疗经铂类或多西他赛治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。

2.厄洛替尼

(1)厄洛替尼是cypia1强效抑制剂、cyp3a4cyp2c8的中度抑制剂、ugtla1诱导的葡萄苷酸化的强抑制剂。

(3)cyp3a4强抑制剂可以降低厄洛替尼的代谢,使其血浆浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比,酮康唑(一次200mg,一日2次,连续5日)通过抑制cyp3a4代谢活性导致厄洛替尼的浓度增加。

知识点二、用药监护

1.监护不良反应

(1)吉非替尼和厄洛替尼所致不良反应中以皮肤毒性和腹泻最为常见。皮疹的严重程度可以预示疗效。

轻、中度皮疹无须特殊处理,应避免日晒,涂抹润肤露和含糖皮质激素软膏或口服抗过敏药氯苯那敏、阿司咪唑和氯雷他定等,伴感染时可局部涂抹抗生素软膏或口服抗生素

(2)中、重度腹泻者可予口服洛哌丁胺,同时补充液体和电解质,严重者宜短暂停药以恢复。

(3)吉非替尼和厄洛替尼于治疗期间有发生间质性肺炎的可能,发生率极低但可致命。治疗过程中应密切监测。一旦确认间质性肺炎时,应即停用,并给予相应的治疗。

(4)吉非替尼和厄洛替尼均经肝脏代谢,可以引起无症状的肝脏转氨酶astalt升高,治疗中应注意监测。

2.注意肝药酶的相互作用

多数酪氨酸激酶抑制剂通过肝药酶cyp3a4代谢

cyp3a4抑制剂(胺碘酮、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、西咪替丁、环丙沙星、克拉霉素、地那韦啶、地尔硫革、多西环素、依诺沙星、红霉素、氟伏沙明等)联合应用,可使伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼的药一时曲线下面积增加。

cyp3a4诱导剂(利福平、巴比妥类、波生坦、卡马西平、糖皮质激素、莫达非尼、奈韦拉平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、吡格列酮)联合应用,可使上述药的药一时曲线下面积降低。

知识点三、主要药品

1.吉非替尼

【适应证】用于既往接受过铂化合物和多西他赛治疗或不适于化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌。

【注意事项】(2)应告诫患者有眼部症状、严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食加重时应立即就医。

(3)定期监测肝功能,astalt轻、中度升高者慎用,严重升高者停药。

(4)治疗期间可出现乏力症状,影响驾驶及操纵机器能力

(5)不推荐用于儿童或青少年。

(6)哺乳期妇女用药期间应暂时停止母乳喂养。

(7)育龄妇女在接受治疗中及治疗结束后12月内,应采取避孕措施。

【用法与用量】口服:一次250mg,一日1次,空腹或与食物同服。

2.厄洛替尼

【适应证】用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。

【注意事项】(1)同服华法林或其他双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间。

【用法与用量】口服:一次150mg,一日1次,进食前1h或进食后2h服用。

第二亚类、单克隆抗体

知识点一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

单克隆抗体抗肿瘤药(简称单抗药)优点:只对癌细胞起作用而对正常体细胞几乎没有伤害,大幅度降低毒副作用

代表药物:曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗

贝伐单抗作用于血管内皮生长因子(vegf)阻碍vegf与其受体作用,阻止内皮细胞增殖和新血管生成

(二)典型不良反应

单抗药为大分子蛋白质,静脉滴注蛋白可致患者发生过敏样反应或其他超敏反应。

淋巴瘤患者血液循环中有大量恶性肿瘤细胞(>25000/ml)或肿瘤病灶>10cm者,发生严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险较高。使用利妥昔单抗时应极其慎重。

应用西妥昔单抗治疗者80%以上可能发生皮肤反应。主要症状为粉刺样皮疹,其次为指甲病(如甲床炎),其他包括皮肤干燥,皲裂,以及炎症和感染性后遗症,如睑炎,唇炎,蜂窝织炎等。

在单独使用曲妥珠单抗治疗的患者中,中、重度心力衰竭的发生率为5%。在与化疗联合的随机临床试验中,中、重度的心力衰竭的发生率增加。

(三)禁忌证。

已知有严重超敏反应(3级或4级)者,妊娠及哺乳期妇女。

(四)药物相互作用

1.利妥昔单抗与顺铂联合应用,可致严重的肾毒性。

2.在应用利妥昔单抗治疗中可能会出现低血压,因此在治疗前12h及治疗过程中应避免应用抗高血压药。

3.接受利妥昔单抗治疗患者,既往有心血管病的患者在治疗中应严密监测并调整抗心绞痛药剂量。

4.利妥昔单抗用药期间接种活疫苗,可增加活疫苗感染的几率。

5.西妥昔单抗与顺铂、多柔比星、紫衫醇、拓扑替康、依立替康、吉西他滨联合应用,可增强抗肿瘤疗效。

知识点二、用药监护

1.建议单抗药在用前尽可能先做基因筛查

如筛查表皮生长因子受体(yegfr)过量、b淋巴细胞表面高表达的cd20抗原、雌激素受体阳性(er),应先应用化学治疗,使肿瘤细胞凋亡,再使用单抗药。

单体靶向抗肿瘤药具有疗效明确、副作用小、价格昂贵等特点,因此,在研究、评价和优化其临床疗效的同时,也应对其不良反应及药物经济学予以关注。

2.注意单抗药综合征

1)过敏反应。多数发生在第一次用药时,尤其是首次剂量较高时。典型的超敏反应常于开始滴注的几分钟内发生,也可发生在滴注后30-120min内。而在以后再用药时会较少发生过敏反应。

为预防过敏反应发生,一般在开始治疗前30~60min给予解热镇痛药和抗组胺药,也可考虑应用皮质激素。

首次用药开始时应缓慢输注,并密切观察呼吸、血压、心率或体温等。不能静脉注射或通过其他途经给药。

如出现轻度过敏反应,可不必停药,减慢输注速度或暂停输注多可缓解,缓解后再继续用药,须密切观察。

发生严重过敏反应时必须立即永久停药,并即用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素等,缓解后应延长足够的监护时间。

2)利妥昔单抗可致细胞因子释放综合征。

以严重的呼吸困难(常伴支气管痉挛和低氧血症)、发热(可能出现高热惊厥)、寒战、荨麻疹和血管性水肿为特征。还可伴随出现一些肿瘤溶解综合征的特征,如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、乳酸脱氢酶升高、急性肾衰竭以及危及生命的呼吸衰竭。

3)肿瘤溶解综合征。

肿瘤细胞短期内大量溶解,释放细胞内代谢产物,引起以高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急性肾衰竭为主要表现的一组临床综合征。处理的关键在于预防。

对危险因素患者,进行放化疗前即采取充分水化、利尿、碱化尿液、服用别嘌醇等措施,这类患者在第一次滴注利妥昔单抗时应减慢滴注速度,以防止或减少发病的可能性。

同时定期监测出入量、电解质、尿素氮、血肌酐、尿酸、钙磷及心电图等。对已发生高钾血或低钙血症者,除及时纠正外,还应密切注意临床症状的变化。

对低钙血症者应静脉输入葡萄糖酸钙。

化疗开始后如出现急进性肾功能损害,应尽早开始血液透析,以有效的控制血清钾、钙、磷及尿酸的浓度。

4)应用西妥昔单抗患者如发生严重的皮肤反应必须中断治疗。如严重的皮肤反应属首次发生,不须调整剂量。如严重的皮肤反应为第二次或第三次出现,须再次中断使用本品。只有当反应缓解到2级,才能重新开始以较低剂量继续治疗。如严重的皮肤反应为第四次发生,或停药后皮肤反应无法缓解至2级,则须永久停用本品。

5)在使用曲妥珠单抗治疗的患者中应密切观察有无心脏功能减退的症状和体征。

3.特殊人群用药注意事项

1)已知免疫球蛋白1gg可透过胎盘屏障,所以除非可能给患者带来的益处大于潜在的危险,否则单抗类药不应用于妊娠期妇女。

2)育龄期妇女在使用单抗的过程中及治疗后的12个月,应采取有效的避孕措施。

3)已知母体的igg可由乳汁分泌,建议哺乳期妇女在使用单抗类药治疗期间和最后1次用药后1个月内不要哺乳。

4)老年患者无需调整剂量。

知识点三、主要药品

1.利妥昔单抗[医保(乙)]

【适应证】用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤,未经治疗的cd20阳性ⅲ~ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤,应给予标准cvp(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)8个周期联合治疗

【注意事项】(1)出现严重细胞因子释放综合征的患者应立即停止滴注,并予对症治疗,严密监护至症状和体征消失

(4)滴注期间可能出现一过性低血压,滴注前12h及滴注期间应考虑停用抗高血压药。

【用法与用量】静脉滴注:应用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至浓度为1mg/ml,通过专用输液管给药。

初次滴注起始速度50mg/h;最初60min后,可每30min增加50mg/h,直至最大速度400mg/h

2.曲妥珠单抗

【适应证】用于人表皮生长因子受体-2过度表达的转移性乳腺癌、联合紫杉类药治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌

【注意事项】(1)与蒽环类药和环磷酰胺合用时心脏不良事件风险增加。(2)在灭菌注射用水中,苯甲醇作为防腐剂,它对新生儿和3岁以下的儿童有毒性。用于对苯甲醇过敏的患者,应用注射用水重新配制

(3)不能使用5%葡萄糖注射液为溶剂,因其可使蛋白凝固,不可与其他药物混合输注。

【用法与用量】静脉滴注:初次剂量一次4mg/kg90min内滴人。维持剂量一次2mg/kg,一周1次,如初次剂量可耐受,则维持剂量可于30min内滴毕。治疗持续到疾病进展为止。

【制剂与规格】注射用粉针:440mg

3.西妥昔单抗

【适应证】与伊立替康联用治疗表达表皮生长因子受体,经伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌。

【注意事项】(1)如出现轻、中度超敏反应,应减慢本品的滴注速率,一旦发生严重超敏反应,应立即永久停用,并进行紧急处理。

(5)注意监测血清中镁的水平,需要时应补充镁。

(7)首次滴注本品之前,患者须接受抗组胺药物治疗,建议在每次使用本品前都进行这种治疗。

(8)伊立替康须在本品滴注结束1h后开始使用。

【用法与用量】静脉滴注:初始剂量一次400mg/m2,滴注120min,之后一周给药1250mgm2,滴注60min,最大滴注速率不得超过5ml/min