第二亚类 抑酸剂——组胺h2受体阻断剂

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点   

h2受体阻断剂抑制胃酸分泌,有效地抑制夜间基础胃酸分泌,降低胃酸和胃蛋白酶的活性。

用途:胃及十二指肠溃疡、功能性消化不良、胃食管反流病、消化性溃疡并发出血,防治乙醇、阿司匹林及其他各种因素引起的应激性溃疡等病症。

知识点一、药理作用与临床评价

h2受体阻断剂有口服及静脉两种给药方式

口服吸收完全。抑制夜间酸分泌作用较强。

1.西咪替丁。口服吸收良好,存在首过效应,肌内注射与静脉注射生物利用度基本相同,抑酸作用强。

2.尼扎替丁显著抑制夜间胃酸分泌达12h。抑制作用比西咪替丁强8~9倍,抗溃疡作用比西咪替丁强3~4倍,而与雷尼替丁相似,无抗雄性激素作用

3.法莫替丁。口服吸收迅速但不完全,且不受食物影响。其抑制胃酸分泌作用比西咪替丁强,比雷尼替丁强,副作用较西咪替丁小,无抗雄激素的副作用。法莫替丁和雷尼替丁对胃及十二指肠溃疡疗效高,且有速效和长效的特点。   

4.雷尼替丁。口服吸收迅速,肌内注射的生物利用度高

(二)典型不良反应   

常见头晕、嗜睡。长期用药可引起胃内细菌繁殖,诱发感染。突然停用可能引起慢性消化性溃疡、穿孔,系胃酸分泌反跳性增加。   

(三)禁忌证   

1.妊娠及哺乳期妇女禁用。

2.急性胰腺炎者禁用西咪替丁   

3. 8岁以下儿童、苯丙酮尿症者、急性间歇性血卟啉病患者禁用雷尼替丁

(四)药物相互作用   

1.西咪替丁分子中含有咪唑环结构,对肝药酶有较强的抑制作用,可显著降低环孢素、茶碱、阿司匹林、卡马西平、华法林、利多卡因、地高辛、阿片类药、苯二氮类(地西泮、硝西泮、三唑仑、咪达唑仑)等药物的消除速度

2.西咪替丁

(1) 与苯妥英钠合用,后者血浆药物浓度↑,合用5日后测定苯妥英钠血浆药物浓度以调整剂量。

(2)可使甲硝唑、苯巴比妥、三环类抗抑郁药的血浆药物浓度↑,应避免同服

(3)与麻醉性镇痛药合用时,使后者作用增强。

(4)与甲氧氯普胺合用时,西咪替丁的血浆药物浓度↓。

(5)氨基糖苷类抗生素存在相似的神经肌肉阻断作用,合用时可能出现呼吸抑制或呼吸停止。该反应只能用氯化钙对抗,使用新斯的明无效

3.雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁,不抑制肝药酶,不影响药物的代谢。

4雷尼替丁(1) 与苯妥英钠合用,后者血浆药物浓度↑

(2)可增加口服磺酰脲类促胰岛素分泌药(格列吡嗪、格列本脲)的降糖作用。

(3) 减少肝血流量。某些经肝代谢、受肝血流量影响较大的药物(华法林、利多卡因、地西泮、环孢素、普萘洛尔)合用时,可延长作用时间和强度。

(4)ph ,口服依诺沙星的吸收减少。但静脉使用依诺沙星不受影响。

(5)本品可降低维生素b12的吸收,长期使用可致b12缺乏

5硫糖铝需经胃酸水解后才能发挥作用,联合用药时硫糖铝的疗效可能降低,宜避免合用。 

6抗酸剂(铝、镁剂)与h2受体阻断剂口服制剂合用,后者的吸收减少,故一般不提倡合用。合用时,两类药服用时间应间隔1h以上。

知识点二、用药监护

1.注意监测安全性   

(1)组胺h2受体阻断剂一般不推荐儿童使用

(2)胃溃疡患者用药前应排除胃癌的可能性

(3)治疗上消化道出血时,通常先用注射液,病情缓解后再改为口服

(4)长期使用应定期监测肝肾功能及血细胞。肾功能不全者需酌情减量,而肝功能不全者一般无需减量

(5)组胺h2受体阻断剂于餐后服用比餐前效果为佳,不宜与促胃肠动力药联合应用。

(6)组胺h2受体阻断剂的耐药发生快

(7)老年人不宜大剂量应用

(8)患者出现明显窦性心动过缓或精神症状时应立即停药

2.司机和高空作业者应避免服用抑酸剂   

组胺h2受体阻断剂雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁能引起幻觉、定向力障碍

对驾车司机、高空作业者、精密仪器操作者慎用,或提示在服用后休息6h再从事工作

知识点三、主要药品

1.西咪替丁[][医保(甲)]

【注意事项】

(1)长期服药或反复足量短期疗法可显著降低复发率。

(2)肾功能不全者的推荐剂量为一次300mg,每隔12h给予1,口服或静脉给药。肌酐清除率低于30ml/min,预防上消化道出血时剂量需要减半,以25mg/h持续静脉滴注

(3) 具有抗雄激素作用,日用量>1600mg可以出现

【用法与用量】(1)口服:用于十二指肠溃疡活动期。①最好睡前单次口服,800mg对大多数患者效果最佳,该剂量溃疡愈合率高,镇痛效果佳,依从性好,药物相互作用小。

用于十二指肠溃疡维持期:①推荐剂量为单次400mg,睡前服用。②一次400mg,一日2,可以防止愈合期较长者复发

用于胃溃疡活动期:推荐剂量为睡前一次服用800mg;或一次300mg,一日4次,进食时及睡前服用用于胃溃疡维持期:推荐单次400mg,睡前服用,适用于老年或者合并其他疾病患者的长期治疗。   

用于胃食管反流病:推荐一日1600mg,分次口服(一次800mg,一日2次;或一次400mg,一日4次),连续服用12

(2)静脉注射:病理性分泌过多、有顽固性溃疡的患者或不能口服给药的患者,可肌内注射、静脉注射,推荐剂量一次300mg,每隔68h给予1次。西咪替丁稀释于相溶的溶剂中,直至总量为20 ml,注射时间不少于5min

(3)连续性静脉滴注:①通常推荐剂量为37.5 mg/h(即一日900mg)。

2.雷尼替丁[][][医保(甲)]

【注意事项】(1)胃溃疡愈合、根治幽门螺杆菌以及减少溃疡复发,雷尼替丁与铋剂合用优。

(2)病情严重患者或预防消化道出血,可连续注射给药,直至患者可口服为止。

【用法与用量】(1)口服:①成人用于消化性溃疡急性期,一次150mg,一日2次,早晚餐时服;或300mg睡前顿服;用于维持治疗,一日150mg,夜间顿服,疗程1年以上。

②用于胃食管反流病,一次150mg,一日2次;或300mg夜间顿服。

③用于重症患者的应激性溃疡出血或消化性溃疡反复出血预防,一次150mg,一日2次,以代替注射给药。

3.法莫替丁[][][医保(甲)]

【注意事项】(1)肾功能不全者应减量或延长用药间隔时间。肌酐清除率≦30ml/min时,可予一日20mg,睡前顿服

(2)本品可逆转硝苯地平的正性肌力作用。    

【用法与用量】(1)口服:①活动性胃十二指肠溃疡:成人一次20mg2次∕日,早晚服用;或睡前一次服用40mg②十二指肠溃疡维持治疗或预防复发:20mg∕日,睡前顿服。

第三亚类 抑酸剂——质子泵抑制剂

知识点一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

质子泵抑制剂抑制h+k+ - atp酶的活性,高选择性、专一性、不可逆性和持久性。

1.奥美拉唑。胃、十二指肠溃疡短期用药即可取得较好疗效,并可与抗菌药物、铋剂联合用于 hp感染的根除治疗。极少发生耐药,但停药后引起的基础胃酸分泌反弹。

对基础胃酸分泌,以及组胺、食物、五肽胃泌素及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌,均产生强大而持久的抑制作用

2.埃索美拉唑。奥美拉唑的s-异构体,在体内代谢慢,维持时间更长,作用时间和疗效都优于奥美拉唑。   

3.兰索拉唑。第二代ppi,在酸性环境下不稳定,口服制剂通常做成肠溶制剂。口服吸收迅速。

4.泮托拉唑。第三代ppi,制剂通常为钠盐形式,在弱酸性环境中(ph 3.57.0)比其他ppi更为稳定。口服吸收迅速,半衰期短,抑酸时间久。不受食物和其他抗菌药物的影响,对胃壁细胞的选择性更专一。

5.雷贝拉唑。抑制胃酸分泌作用强,作用更快速、更强大。不可逆地抑制幽门螺杆菌。在酸性条件下迅速分解,在碱性条件下较稳定。口服后吸收迅速,口服20mg1h内发挥药效,初次用药23h后可抑制基础胃酸量和由食物刺激产生的胃酸量,且时间可长达48h。相比较具有起效迅速,表现出高效、速效、安全的特点。

(二)典型不良反应   

长期或高剂量使用,可引起患者尤其是老年患者骨折

连续使用3个月以上可导致低镁血症

(三)禁忌证   

严重肾功能不全者、妊娠及哺乳期妇女、婴幼儿。

(四)药物相互作用   

胃灼热和胃溃疡是抗血小板药氯吡格雷可能引发的不良反应,因此使用氯吡格雷的患者同时使用质子泵抑制剂以防止或减轻相关症状。

正在使用氯吡格雷的患者如须使用质子泵抑制剂,应考虑使用不会产生强烈相互作用的药物,如泮托拉唑或雷贝拉唑。

知识点二、用药监护

1.提高质子泵抑制剂的稳定性   

ppi具有相同的硫酸酰基苯并咪唑结构,其稳定性受到酸度、光、金属离子、温度等多因素的影响。

亚磺酰基为弱酸性化合物,pka约为4.0,其水溶液不稳定,易溶于碱,微溶于水,在酸性溶液中极快分解。

化学结构发生变化而出现聚合、变色,分解产物为砜化合物、硫醚化合物。

(1)须制成肠溶制剂(片或胶囊),至小肠内溶解再吸收,以规避酸性的破坏作用。

(2)服用时应以整片(粒)吞服,不得咀嚼和压碎,并至少在餐前1h服用

(3)注射液仅用氯化钠注射液或专用溶剂溶解,不宜应用酸性较强的溶剂,且须在溶后4h用毕。

泮托拉唑注射液的稳定环境为ph 9.5-11.0,如以氯化钠注射液(ph 4.5~7.5)为溶剂,溶液可在20min内变为浅红色,应适当调整溶剂

(4)与抗酸剂联合应用,可降低其生物利用度,抗酸剂增加胃内酸度,妨碍ppi的溶解;合用应至少间隔30min

2.关注患者骨折和低镁血症的风险   

(1)长期和较高剂量使用ppi可使骨折风险升高。与剂量、用药时间相关。考虑低剂量、短疗程的治疗方式。

(2)使用ppi 3个月以上会有低镁血症的风险。因此对于需要长期治疗的患者,尤其是同时使用地高辛或其他可致低镁血症的药物时,定期进行血镁检查

3.应用须监护安全性   

(1) ppi抑酸分泌作用强大而持久,故使用期间不宜再服用其他抗酸剂或抑酸剂。对于普通消化性溃疡等疾病,不建议大剂量长期应用(-艾综合征例外)。

(2) ppi抑酸作用强大,用药后抑制胃酸分泌作用持续时间长,故一般不需要多次给药,以一日1给药为主,或一日2次给药 

(3)肝肾功能不全者慎用;严重肝功能损害的应减少剂量并定期测定肝酶谱的变化。

(4)用药前需排除胃与食管恶性病变的可能

知识点三、主要药品

1.奥美拉唑[][][医保(甲)]

【注意事项】(1)注射液存在用于静脉推注和静脉滴注的两种生产配方。静脉注射配方不宜静脉滴注,静脉滴注配方不宜静脉注射。

(2)老年人使用本品无需调整剂量。

(3)表现出轻度的抗雄激素的作用,男性患者长期用药可能出现女性化,女性患者长期用药出现溢乳,停药后可恢复

【用法与用量】口服:  (1)用于胃、十二指肠溃疡,单剂量20mg清晨顿服,十二指肠溃疡疗程2-4周,胃溃疡疗程48周;用于难治性消化性溃疡,一次20mg,一日2次。

(2)用于胃食管反流病,单剂量2060mg晨起顿服或早、晚各一次,疗程48周。

(3)用于卓一艾综合征,初始剂量为一次60mg,一日1次,以后酌情调整为一日20120mg

静脉注射:用于消化性溃疡出血,一次40mg,每隔12h给予1次,连续3。首次剂量可加倍,推注速度不宜过快(每40mg不可少于2.5 min)。

静脉滴注:出血量大时可用首剂80mg静脉滴注,之后改为每隔1h给予8mg维持,至出血停止。

【制剂与规格】片剂:(1) 10mg(2)20mg。缓释胶囊剂。肠溶片剂。肠溶胶囊剂。注射用粉针剂:40mg

2.兰索拉唑[][医保(乙)]

【用法与用量】口服:成人常规剂量:(1)用于胃及十二指肠溃疡,单剂量15~ 30mg于清晨口服,十二指肠溃疡疗程4周,胃溃疡为4-6周,胃食管反流病为810

(2) 卓一艾综合征,肝肾功能不者口服15mg,一日1   

【制剂与规格】肠溶片剂:(1)15mg;(2)30mg。肠溶胶囊剂(1)15mg;(2)30mg

3.泮托拉唑[][医保(乙)]

【注意事项】

(1)儿童不宜应用

(2)碱性溶液中稳定,静脉滴注溶剂适宜选用碱性或偏碱性的0.9%氯化钠注射液,避免使用5%10%葡萄糖注射液    

【用法与用量】口服:单剂量40mg于早餐前顿服,十二指肠溃疡疗程2~4周,胃溃疡及胃食管反流病疗程4~8周;肾功能不全者剂量不宜超过一日40mg

静脉滴注:一日1次,一次40mg,加入0. 9%氯化钠注射液100ml中,疗程通常不超过8周。   

【制剂与规格】肠溶片剂:40mg。肠溶胶囊剂。注射用粉针剂。