临床医师

第二十一章 抗病原微生物药物概论

化学治疗(化疗)：对细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。

化疗指数：LD50/ED50

抗微生物药：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。

包括：1、抗生素★：某些微生物产生的代谢物质，对另一些微生物有抑制生长或杀灭作用

2、 抗真菌药;3、抗病毒药

★抗菌药物作用机制：

1、干扰细菌细胞壁合成：革兰阳性细菌细胞壁主要由粘肽构成，β-内酰胺类抗生素能抑制转肽酶的作用，阻碍粘肽合成，致使细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使水分内渗，细菌肿胀、变形，加之细菌胞壁自溶酶活性被激活，细菌最终破裂溶解而死亡。

2、增加细菌胞浆膜的通透性：多粘菌素类能选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂结合;制霉菌素、两性霉素B和咪唑类药物能与真菌胞浆膜中麦角固醇类结合，使胞浆膜受损，膜通透性增加，菌体内物质外漏造成细菌死亡。

3、抑制细菌蛋白质合成：部分抗菌药对细菌核糖体有高度选择性，能抑制细菌70S核糖体和蛋白质合成，进而产生抑菌或杀菌作用。

4、抗叶酸代谢：有些细菌必须自身合成叶酸，磺胺类药和甲氧苄啶通过干扰敏感细菌叶酸合成，从而影响核酸的合成，抑制细菌生长繁殖。

5、抑制核酸代谢：利福平特异性地抑制细菌DNA 依赖的RNA 多聚酶，阻碍mRNA 的合成;喹诺酮类抑制DNA 回旋酶，妨碍细菌DNA 的复制，从而达到杀灭细菌的目的。

★细菌耐药性及其产生机制：

耐药性：又称抗药性，是指细菌与抗菌药物反复接触后对药物的敏感性降低甚至消失。

1.产生灭活酶 (改变药物结构的酶)：如细菌产生的β-内酰胺酶可以水解破坏青霉素类和头孢菌素类的抗菌活性结构——β-内酰胺环，使他们失去杀菌活性。

革兰阴性菌产生的钝化酶▲：①乙酰转移酶可以使氨基糖苷类的抗菌必需结构-NH2 乙酰化;②磷酸化酶使磷酸接到氨基糖苷类上，而失去对细菌的作用。

2.改变靶位结构：抗菌药物影响细菌生化代谢过程的作用部位又称靶位。耐药菌可通过多种途径达到影响抗菌药对靶位的作用。如：①降低靶蛋白与抗生素的亲合力;②合成新的功能相同但与抗菌药亲合力低的靶蛋白;③产生靶位酶代谢拮抗物(对药物有拮抗作用的底物)，通过这些方式抵御抗菌药的作用。

3.降低外膜的通透性：耐药菌这种改变使药物不易进入靶部位。如革兰阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小，使经这些通道进入的物质的量减少。如耐喹诺酮类细菌基因突变，使喹诺酮进入菌体的特异孔道蛋白的表达减少，喹诺酮类不易进入菌体，在菌体内蓄积量减少。

4.加强主动流出系统：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统，流出系统可将药物泵出细菌体。细菌由于加强主动流出系统外排而致耐药的抗菌药物有四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类和β-内酰胺类。

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（责任编辑：lqh）

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