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临床执业医师考试病理学知识点精讲

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第十二节 免疫耐受

大纲要求：

1.基本概念：(1)免疫耐受(2)中枢免疫耐受(3)外周免疫耐受(4)克隆缺失与克隆无能 重点

2.免疫耐受的形成：(1)影响免疫耐受形成的因素(2)形成免疫耐受的机制(3)免疫耐受的维持与终止

3.免疫耐受与临床：(1)建立免疫耐受(2)打破免疫耐受

讲义内容：

一 基本概念：

1. 免疫耐受：抗原特异性的免疫无应答

(1) 对某种抗原产生免疫耐受的个体，对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力

(2) 含义：一种特殊的免疫应答，有抗原诱导产生，具有特异性和记忆性

(3) 与免疫抑制不同：后者是抗原非特异性不应答或低应答

(4) 耐受原：诱导免疫耐受的 抗原

(5) 对自身抗原耐受避免产生自身免疫病

(6) 分类：中枢和外周

(6) 机制：克隆清除及克隆无能

2. 中枢免疫耐受：胚胎发育阶段及出生后免疫细胞的中枢发育过程中，尚未成熟的t细胞与b细胞接受自身抗原的刺激，形成对自身抗原的耐受。

3. 外周免疫耐受：成熟的t细胞及b细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正常免疫应答，而显示免疫耐受;针对自身组织的自身反应性的t、b细胞并未完全被中枢耐受机制删除而进入外周，处于无反应状态。

4. 克隆缺失与克隆无能

(1) 克隆缺失：t细胞在胸腺微环境中发育时，tcr基因通过重排，产生多种tcr，包括识别自身抗原的tcr，但识别自身抗原的tcr与基质细胞表面自身抗原肽-mhc复合物高亲和力结合时，启动凋亡程序被清除，胸腺内阴性选择;b细胞类似，在骨髓末梢通过bcr复合物与自身抗原高亲和力结合时，也被免疫清除;这样可诱导中枢耐受，胸腺微环境基质细胞缺陷者与重症肌无力有关

(2) 克隆无能：外周组织器官的组织特异性抗原，在t、b细胞发育过程中不在中枢表达，对其反应的t、b细胞不被清除，发育成熟，输至外周，但处于克隆无能状态;常见机制是缺乏第二信号，如协同刺激因子不表达

二 免疫耐受形成

1. 影响免疫耐受的因素

(1) 抗原因素：

ø 维持机体免疫耐受的重要条件 是抗原的持续存在，一旦消失，重新应答，多次注射耐受原可使耐受状态延长;

ø 小分子可溶性，非聚合状态抗原易为耐受原，大分子颗粒状物质和蛋白聚合物抗原多为免疫原;

ø 表面许多相同决定簇的抗原易为耐受原;

ø 静脉注射易诱导耐受，皮下困难

ø td抗原高、低剂量均可诱导耐受，ti抗原高剂量诱导耐受

(2) 机体因素：抗原胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难;同一耐受原不同遗传背景小鼠诱生出程度不同，持续时间不同的免疫耐受;成年个体免疫抑制剂利于耐受性的诱导;常见免疫抑制措施：全身淋巴组织射线照射;应用环磷酰胺、环孢素a及糖皮质激素

2. 免疫耐受形成机制

(1) 免疫清除和克隆无能机制

(2) treg诱导免疫耐受 肿瘤微环境或慢性感染发生情况下,诱导treg细胞产生,分泌il-10和tgf-β等因子，抑制idc分化成为dc, idc易诱导对肿瘤抗原或病原体抗原的免疫耐受

(3) 细胞因子调节免疫耐受 il-7及b细胞活化因子baff等过度表达,自身免疫性b细胞增殖过度,可打破b细胞的免疫耐受,诱导自身免疫病的产生

(4) 信号转导的负调控因子维持耐受 影响t、b细胞活化的信号转导

(5) 免疫隔离部位抗原易诱导免疫耐受：脑和眼的前房部位;交叉性眼炎。

3. 免疫耐受的维持和终止主要取决于

(1) 耐受原持续存在的时间长短，长有利于维持耐受，不存在免疫耐受消除

(2) 抗原递呈能力的弱和强 dc处于未成熟状态，表面ii类分子、b7低表达，有利于免疫耐受;成熟易打破耐受

(3) treg及其分泌大量抑制性细胞因子的调控 其水平上调则易诱导耐受，低表达易打破耐受

例题

最易诱导耐受的时期是

a.胚胎期

b.新生儿期

c.儿童期

d.青年期

e.老年期 答案：a，见影响免疫耐受的机体因素。

三 免疫耐受与临床

1. 建立免疫耐受

(1) 耐受原的持续存在：自身抗原、慢性感染病毒、细菌长期体内存在易建立长期耐受，一旦清除，耐受可消失;i型超敏反应，可多次小剂量注射变应原，诱导免疫耐受，达到治疗目的

(2) 口服或静脉注射抗原：口服免疫原诱导局部肠道粘膜特异性免疫,分泌tgf-β、il-4等因子，诱导siga和igg4的产生,但抑制全身免疫尤其th1型,诱导耐受;器官移植前,静脉注射供者的同种异形的血细胞,建立耐受,延长移植器官存活

(3) 移植骨髓及胸腺诱导基因嵌合 ：同种异形器官移植前，植以同种异形骨髓及胚胎胸腺，诱导对对方组织的耐受，可预防移植物抗宿主，同时延长移植物存活

(4) 通过idc诱导treg进而诱导免疫耐受: 特殊抗原,通过改变dc的成熟度和共刺激分子表达,下调共刺激信号使特异t细胞不能活化或诱导特异性treg,分泌抑制因子,建立免疫耐受。

2. 打破免疫耐受

(1) 清除耐受原：如在慢性乙肝患者调动机体ctl免疫功能和th1细胞因子，彻底清除乙肝病毒，可打破免疫耐受

(2) 改变耐受原进入机体的方式和途径：肌肉或皮下注射颗粒型或大分子抗原，诱导应答

(3) 上调dc成熟度和apc 功能：肿瘤细胞表面mhc分子下调或丢失，apc表面b7、cd40缺陷打破措施(1)人工补种肿瘤抗原，制备肿瘤疫苗(2)转基因技术上调肿瘤细胞表面的mhc及第二信号分子(3)以同源异种tsa免疫，增强免疫原性，打破耐受

(4) 细胞因子的合理利用：如ifn-γ、gm-csf诱导dc成熟，抗tgf-γ抗体.

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（责任编辑：中大编辑）