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临床执业医师考试病理学知识点精讲

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第十八节 移植免疫

大纲要求：

1.基本概念(1)自体移植、同种异基因移植、异种移植(2)直接识别、间接识(3)宿主抗移植物反应、移植物抗宿主反应 重点

2.同种移植排斥反应的类型及机制(1)同种移植排斥反应的类型(2)同种移植排斥反应的机制

3.延长移植物存活的措施(1)组织配型(2)免疫抑制(3)诱导耐受

讲义内容：

一 基本概念：

1. 移植：应用异体或自体正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能。

2. 种类：自体移植、同种异基因移植、异种移植

(1) 自体移植：移植物取自受试者自身，不发生排斥

(2) 同种异基因移植：同种内遗传基因不同的个体间移植，最多见，一般均发生排斥反应

(3) 异种移植：不同种属个体间的移植，可能发生严重排斥反应

2. 直接识别、间接识别：同种反应性t细胞室参与同种异体移植排斥反应的关键效应t细胞，可通过直接、间接识别识别同种抗原

(1) 直接识别：受者的同种反应性t细胞直接识别供者apc表面的抗原肽-mhc分子复合物，产生免疫应答，早期急性排斥反应中起主要作用。

(2) 间接识别：供者的脱落细胞或mhc抗原经受者apc摄取识别加工处理，形成受者mhc-供者mhc来源的抗原肽复合物，受者t细胞活化，中晚期和慢性排斥中起作用。

3. 宿主抗移植物反应 (hvgr)、移植物抗宿主反应 (gvhr)：

(1) 受者对供者移植物发生的免疫应答称为排斥，也称为宿主抗移植物反应;

(2) 同种异基因移植物中的免疫细胞也可对宿主细胞发生排斥反应，称为移植物抗宿主反应，常发生于同种骨髓移植后，而受体因免疫抑制剂作用而免疫反应，引起皮肤、肝脏、胃肠道多器官上皮坏死，临床表现为皮疹、黄疸腹泻等，严重者皮肤和肠道黏膜剥落。

二 同种移植排斥的类型

宿主抗移植物

1. 超急性排斥反应：移植器官与受试者血管接通数分钟至24小时发生的排斥反应，见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体;原因是受体内预先存在抗供者同种异型抗原(hla、abo血型和血小板抗原)的igm类抗体;移植后，激活补体，导致移植物血管内凝血和血栓形成，移植物不可逆性缺血、变性、坏死。

2. 急性排斥反应：同种异型移植最常见的排斥反应，一般移植后数天至两周出现，80%-90%术后一个月内出现;移植物中大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润。肾移植受者移植区胀痛、少尿或无尿，尿素氮升高，补体水平下降，血小板减少，及早给予免疫抑制剂治疗缓解;细胞免疫发挥主要功能：(1)cd4+th1细胞介导的iv型超敏反应，主要机制。(2)ctl直接杀伤同种异型抗原的移植物细胞(3)激活的巨噬细胞和nk细胞参与。

3. 慢性超敏反应：移植后数周、数月至数年产生，移植物发生纤维化，主要是对血管内皮细胞的慢性排斥损伤(1) cd4+th1细胞通过间接途径识别vec表面hla抗原而被活化为th1，介导iv型超敏反应(2)急性排斥反复发作，引起移植物血管内皮细胞持续性损伤，并不断分泌多种生长因子，导致血管平滑肌增生、动脉硬化、血管壁炎性细胞浸润。

三 同种移植排斥反应的机制

1. 移植抗原或组织相容性抗原

(1) 主要组织相容性抗原，hla抗原，本质上供、受者间hla型别差异是发生急性移植排斥反应的主要原因。

(2) 次要组织相容性抗原：表达于细胞表面，包括性别相关和常染色体编码的mh细胞抗原，前者即雄性动物所具有的y染色体基因编码产物，表达于精子表面;后者在人类包括ha-1~ha-5，表达于机体组织细胞、造血细胞和白血病细胞表面，hla相同者间排斥反应，尤其是gvhr，主要由其介导。

(3) 其他抗原：人类血型抗原abo，红细胞表面、肝肾细胞核血管内皮细胞;组织特异性抗原：特异表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原，如血管内皮细胞抗原和皮肤抗原。

2. 直接识别和间接识别同种异型抗原

3. 效应机制：

(1) 细胞免疫应答：t细胞免疫应答关键作用;同种异体急性排斥反应中， cd4+th1细胞为主要效应细胞

受者cd4+th1细胞通过直接或间接途径识别移植抗原被激活

移植物局部产生趋化因子，单个核细胞浸润

活化的th1细胞、巨噬细胞释放多种炎性因子，介导iv型超敏反应

ctl也发挥重要作用

(2) 体液免疫应答：移植抗原特异性cd4+th2细胞被激活，辅助b细胞分泌抗同种异型抗原抗体;抗体可发挥补体、调理、adcc作用，损伤血管内皮细胞介导凝血、血小板凝集、溶解移植物和释放促炎性介质，参与排斥，一般在超急性排斥过程中作用。

(3) 非特异性效应机制：外科手术所致机械性损伤，移植物被摘取并植入过程中经历缺血、缺氧，致组织损伤，移植物经历缺血再灌注，产生大量氧自由基损伤组织细胞

(4) 移植物抗宿主反应：骨髓移植物中成熟t细胞被宿主的异型组织相容性抗原激活，增殖分化为效应t细胞，随血循环游遍全身，针对宿主组织器官发动免疫攻击。

三 延长移植物存活的措施

1. 组织配型：hla 抗原组织配型是延长移植物存活时间的关键措施;abo血型也很关键，组织相容性检测包括：

(1) 红细胞血型检查：重要的同种异型抗原，包括abo、rh血型

(2) 检测受者血清预存的hla抗体 取供者淋巴细胞和受者血清进行交叉细胞毒试验，可检出受者血清中是否含有针对供者淋巴细胞的抗体，防止超急性排斥反应

(3) hla分型：决定供受者间组织相容性的关键因素。hla-dr最重要，其次为hla-b、hla-a;骨髓移植物中含大量免疫细胞，若hla不匹配，所致gvhr特别强烈，且不易被免疫抑制剂抑制，对hla配型要求更高

(4) 交叉配型：对hla分型技术尚难以检出某些同种抗原差异，有必要进行交叉配型：供着和受者淋巴细胞互为反应细胞，双组单向混合淋巴细胞培养，若细胞增殖提示同种抗原不符，对骨髓移植尤为重要。

2. 免疫抑制：最有效防治排斥反应措施

(1) 化学类：糖皮质激素、大环内酯类药物(环孢素a、fk506、西罗莫司)、坏磷酰胺等;csa应用最广泛;机制为：直接或间接抑制th细胞产生淋巴因子(尤其il-2)，抑制活化的t细胞表达il-2受体。

(2) 生物制剂：抗cd3、cd4、cd8单抗、抗il-2r链单抗等，借助补体依赖的细胞毒，清除体内的t细胞或胸腺细胞。

(3) 中草药类：雷公藤、冬虫夏草等

(4) 其他：脾切除、放射照射移植物或受者淋巴结、血浆置换和淋巴置换等技术防治排斥反应;骨髓移植过程中，为使受者丧失对骨髓移植物的免疫力，常大剂量射线照射或化学药物，摧毁自身的造血组织。

3. 诱导耐受：理想策略，主要包括

(1) 封闭同种反应性tcr：人工合成供者mhc分子的模拟肽或分离供者的可溶性mhc分子，给予受者后封闭期同种反应性tcr

(2) 阻断共刺激信号：应用抗黏附分子抗体或可溶性配体封闭相应黏附分子，可阻断受者同种反应性t细胞的共刺激信号，诱导t细胞无能建立移植耐受

(3) 过继输注treg细胞: 可抑制t细胞的介导的同种移植排斥反应,诱导移植物长期耐受

treg抑制同种反应性cd8+t细胞的细胞毒作用

下调dc表达共刺激分子或黏附分子，抑制同种反应性t细胞激活、增殖，并诱导其失能或凋亡

(4) 过继输注或诱导未成熟dc：由于未成熟dc表面仅表达低水平共刺激因子和mhcii类分子，可使特异性t细胞缺乏活化信号而失能凋亡。

(5) 定向调控th细胞亚群分化：th1型细胞因子(il-2和ifn-γ)参与排斥反应的重要效应分子，而th2细胞因子可拮抗th1细胞，故可阻断th1细胞及其分泌的细胞因子效应或增强th2细胞所分泌的细胞因子效应，利于建立耐受

(6) 阻断效应细胞向移植物局部浸润：移植物局部产生趋化因子可募集、激活中性粒细胞、单核/巨噬细胞、t细胞，从而介导对移植组织的损伤效应，组但免疫细胞浸润和归巢，明显延长移植物存活。

例题

同种移植排斥反应的类型说法错误的是：

a 超急性排斥反应是由于受者体内存在抗同种异型抗原的抗体

b 超急性排斥反应往往移植后在24h内发生

c 急性排斥反应往往在移植后数天出现

d 急性排斥反应以细胞免疫应答为主

e 慢性排斥反应是同种异基因移植后最常见的排斥反应

答案：e，急性排斥反应是同种异基因移植后最常见的排斥反应。

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