内科主治医师

1.早期治疗的探索

肺动脉高压（PAH）历来证明诊断困难。在疾病早期，患者一般无症状。当症状（呼吸困难，运动耐量减低和疲劳）出现时，由于缺乏特异性，常被患者误认为是健康状况变差。并且，即使患者到医院就诊，其症状也常被误认为常见的呼吸系统疾病，如哮喘所致。更严重的症状，如胸痛和晕厥往往见于疾病晚期。因此，诊断和开始治疗一般延迟2年或更长。

法国注册登记的近期分析显示，肺动脉高压在病程的晚期才得以诊断。WHO各个功能分级阶段的未治疗的肺动脉高压患者的预后很差，诊断后存活中位数时间不到3年。而在不同的WHO功能分级时，存活率不同，未治疗的Ⅰ级和Ⅱ级患者存活中位数时间58.6个月，功能Ⅲ级的患者存活中位数时间31.5个月。

如果在疾病早期准确诊断和有效治疗可转化为远期预后的改善。但目前的临床试验尚未专门针对轻微症状患者的治疗，以明确证实在这一人群治疗的效果和安全性。

SUPER-1试验评价磷酸酯酶- 5抑制剂西地那非（批准的剂量20mg）用于WHO功能Ⅱ级（35%）。Ⅲ级（58％）和Ⅳ级（7％）的效果。而这些患者的基线特征非常类似。评价双重内皮素受体拮抗剂波生坦（bosentan）疗效的两个试验——351号研究和BREATHE-1入选的患者（WHO Ⅲ和IV级）。平均基线6 min步行时间 SUPER-1为347±90m，351号研究和BREATHE-1分别为360±86m330±74m.

与SUPER-1一样，STRIDE-1和STRIDE-2研究（评价单一内皮素受体拮抗剂Sitaxentan）也入选了WHO功能Ⅱ-Ⅲ级的患者。虽然这两个研究中的患者的1/3为WHO功能Ⅱ级，总的平均基线6 min步行时间也类似于SUPER-1和 351号研究／BREATHE-1。

前瞻性随机安慰剂对照多中心试验EARLY研究专一针对WHO功能Ⅱ级患者，评价波生坦对疾病早期治疗的临床意义，其入选患者基线平均6 min步行距离为440m，较前述研究长了l00m.

EARLY试验的主要终点为肺血管阻力（PVR）和运动能力（ 6min步行距离）。疾病进展的评估指标为距临床恶化的时间。波生坦治疗6个月后，PVR显著降低（P<0.0001），距离恶化时间显著延长，与安慰剂相比，临床恶化事件减少77％（P=0.0114）。6 min步行距离有改善的趋势（P=0.076），这可能反应入选的患者具有相对良好保存的运动能力，更难以见到明显改善的结果。波生坦安全性和耐受性情况与先前完成的安慰剂对照实验所观察到的情况一致。

EARLY研究强调早期诊断和治疗的重要性，它首次显示，即使在症状轻微的患者，治疗明显延迟疾病恶化。3项前瞻随机安慰剂对照试验（351号研究，BREATHE-1和EARLY研究）一致表明，波生坦明显延长疾病恶化时间。

此外，波生坦治疗明显改善WHO功能分级，提高生活质量和降低NT-proBNP水平。对同时接受西地那非的患者的亚组分析显示与总结果一致的明显改善。

EARLY研究还显示，即使在疾病早期，仍有病情无情进展的严酷现实。应启动对肺动脉高压高危人群的筛查，提高对该疾病的知晓率。

2.COMPASS方案——联合用药和未来的方向

肺动脉高压的病理生理学涉及多种途径。因此，患者预后的进一步改善可能有赖于联合使用作用机制不同，作用相加，甚至协同的药物，如同治疗高血压、糖尿病、慢性心力衰竭和某些恶性肿瘤的情况。在展望肺动脉高压的治疗即将进入联合用药新时代的时刻，确定联合使用2种或多种药物的疗效、安全性（药物的不良事件和药物间的相互作用）和时机都需要临床试验的证据。

鉴于波生坦已被ESC指南推荐为WHO功能Ⅲ级肺动脉高压患者的一线用药，这是基于临床研究证据表明，波生坦可改善症状，改善WHO功能分级，延长距疾病临床恶化时间和改善远期预后。因此波生坦在未来联合用药策略中扮演主角。目前正在进行的这方面的试验都选用波生坦为基础，与其他类药物联合应用。

最近资料显示，治疗肺动脉高压，联合使用波生坦和吸入的treprostinil 耐受性良好，同时明显改善运动能力和WHO功能分级，以及血液动力学。在双盲安慰剂对照的TRIUMPH-1试验，进一步评价联合使用treprostinil和波生坦或西地那非。主要终点为运动能力（6 min步行距离）。次要终点包括生活质量评估和据临床恶化时间。该研究在有200例可评估患者时结束。

随机安慰剂对照试验——STEP-l显示，联合使用波生坦和iloprost有改善6 min步行距离的趋势（主要终点，P=0.051），二级终点（WHO功能分级、血液动力学和距临床恶化时间）显著改善。在1年的开放延展研究中，波生坦和iloprost耐受性良好，存活率97.2％。

在接受序贯双重治疗的一项入选88例的全国开放性研究中，74％的患者联合使用波生坦和西地那非，增加第二个药物明显改善6 min步行距离，WHO功能分级和血液动力学。在开始用第二个药物后，这些疗效持续12个月，表明在某些患者联合用药的潜力。

初步结果表明，波生坦联合西地那非的耐受性良好，可能为对于单一药物治疗效果不充分的特发肺动脉高压患者的一种选择治疗方式。

Actelion TRAX数据库包括119例接受联合用药的患者，联合用药耐受性良好，不伴有任一药物的副作用情况的变化。尽管联合用药的资料日益增多，目前尚无明确的共识或建议。

（责任编辑：中大编辑）

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