Cushing综合征
概述
Cushing 综合征 （Cushing‘s syndrome） 是指各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素 （ACTH） 分泌亢进所引起的临床类型，称为Cushing病（Cushing’s disease） .本症多见于成年人和女性。男性与女性之比为1：2.5.发病年龄以20-40岁居多。
病因和临床特点
Cushing 综合征的病因分类如下：
1. 依赖 ACTH 的 Cushing 综合征可为：① Cushing 病：指垂体 ACTH 分泌过多，伴肾颇增生。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤者；②异位 ACTH 综合征：系垂体以外肿瘤分泌大量 ACTH ，伴肾上腺皮质增生。
2. 不依赖 ACTH 的 Cushing 综合征包括：①肾上腺皮质腺瘤；②肾上腺皮质癌；③不依赖 ACTH 性双侧性肾上腺小结节性增生，又称 Meador 综合征，可伴或不伴 Carney 综合征；④不依赖 ACTH 性双侧肾上腺大结节性增生。
各种类型的病因和临床特点如下
一、依赖垂体ACTH的Cushing 病最常见，约占 Cushing 综合征的 70% ，多见于成人，女性多于男性，儿童、青少年亦可患病。垂体病变最多见者为 ACTH 微腺瘤 （ 直径＜ 10mm ） ，约见于 80%Cushing 病患者。其发病环节，大部分病例在垂体，切除微腺痛可治愈；其余为下丘脑功能失调，切除微腺瘤后仍可复发。 ACTH 微腺瘤并非完全自主性，仍可被大剂量外源性糖皮质激素抑制，也可受 CRH （ACTH 释放素 ） 和 （ 或 ） 血管加压素兴奋。约 10% 患者为 ACTH 大腺瘤，临床上出现垂体瘤占位的症状及视交叉受压迫的表现，蝶鞍受侵蚀，并可有鞍外伸展；其中一部分为侵袭性，侵犯邻近组织，少数为恶性肿瘤，伴远处转移。少数患者垂体无腺瘤，而呈 ACTH 细胞增生，可能原因为下丘脑功能紊乱， CRH 分泌过多，或是蝶鞍附近神经系统肿瘤或其他部位肿瘤分泌 CRH .双侧肾上腺皮质弥漫性增生，主要是产生糖皮质激素的束状带细胞增生肥大，有时分泌雄激素的网状带细胞亦增生。一部分患者呈大结节性增生，结节直径一般在 0.4cm 以上。此类患者的病程较长，发病年龄较弥漫性增生 ACTH ，大多数患者约大 10 岁。一部分患者大剂量地塞米松抑制试验不能得到满意抑制；而对外源性 ACTH ，大多数患者有反应。有学者认为此型在长期 ACTH 兴奋下肾上腺皮质由弥散性增生转为大结节性增生，后者逐渐变为自主性，不依赖 ACTH .
二、异位ACTH综合征异位 ACTH 综合征是由于垂体以外的恶性肿瘤产生 ACTH ，刺激肾上腺皮质增生，分泌过量的皮质类固醇所致。引起异位 ACTH 综合征的肿瘤，按发病率的顺序为：小细胞性肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌 （ 胰岛细胞癌、类癌 ） 、嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、甲状腺髓样癌及其他较少见的肿瘤 （ 如卵巢、睾丸、前列腺、乳腺、甲状腺、肾、胆囊、食管、胃、阑尾、胚管等 ） .临床上可分为二型：①缓慢发展型：肿瘤恶性度较低，如类癌，病史可数年，临床表现及实验室检查类似依赖垂体 ACZH 的 Cushing 病；②迅速进展型：肿瘤恶性度高，发展快，临床不出现典型 Cushing 综合征表现，如前述的重型，血 ACTH 、血、尿皮质醇升高特别明显。
三、肾上腺皮质腺瘤约占Cushing综合征的15%~20%.多见于成人，男性相对较多见。腺瘤呈圆形或椭圆形，直径大多3~ 4cm，一般重40g左右，包膜完整， 切面呈黄色或褐黄色，含透明细胞和颗粒细胞。起病缓慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表现较少。
四、肾上腺皮质癌约占Cushing综合征的5%以下，病情重，进展快。瘤体积大，多在100g以上，直径5-6cm甚至更大，切面常见出血、坏死，有异型腺癌细胞和核分裂，肿瘤浸润可穿过包膜，晚期可转移至淋巴结、肺、肝等处。临床上有重度Cushing综合征表现，伴显着高血压、低血钾，可同时产生雄激素，女性表现为多毛、痤疮、阴蒂肥大；可有腹痛、背痛、侧腹痛，体检有时可触及肿块，左侧者可使肾下移，转移至肝者伴肝大。
五、不依赖 ACTH 性双侧性肾上腺小结节性增生又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病。患者多儿童或青年，一部分缓和则临床表现同一般Cushing综合征；另一部分为家族性显性遗传，伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，还可伴有皮肤、乳房、心房粘液瘤，睾丸肿瘤，垂体生长激素瘤等，称为Carney综合征。患者血中ACTH低或测不到，大剂量地塞米松不能抑制。肾上腺体积正常或轻度增大。含许多结节，小者仅显微镜下可见到，大者直径5mm以上，多为棕色或黑色，少数黄棕色、蓝黑色，结节由大细胞组成，胞浆嗜酸性，含棕色脂褐质，核大，常为多形性，超微结构示细胞类似束状带细胞。结节以外细胞为典型的胞浆明亮的萎缩细胞。
发病机制为：①遗传：连锁分析显示相关基因位于2p16，此基因的功能可能为一原癌基因，某种生长因子或持续激活的生长因子受体或受体后效应器发生突变，也可能为抑瘤基因突变失去功能；②免疫：有报道部分患者血中可检测到兴奋类固醇合成、促肾上腺细胞生长的免疫球蛋白，但未发现有其他自身免疫病存在。
六、不依赖 ACTH 性双侧肾上腺大结节性增生双侧肾上腺增大，重量由24g到500g或更大，含有多个直径在5mm以上的良性结节，一般为非色素性，少数为色素性。病因尚不明确，垂体CT、MRI无异常发现，有个别病例查到兴奋性G蛋白（Gs）的α亚基因发生兴奋性的体细胞突变；个别病例清晨血浆皮质醇不高，但在进食后增高，认为是由于抑胃肽促进皮质醇分泌；个别病例注射血管加压素后血浆皮质醇增加一倍，已知正常肾上腺皮质细胞上有加压素V1a型受体的表达。
临床表现
Cushing 综合征有数种类型：
①典型病例：表现为向心性肥胖、满月面、多血质、紫纹等，多为垂体性 Cushing 病、肾上腺腺瘤、异位 ACTH 综合征中的缓进型；
②重型：主要特征为体重减轻、高血压、浮肿、低血钾性碱中毒，由于癌肿所致重症，病情严重，进展迅速，摄食减少；
③早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不够显着。全身情况较好，尿游离皮质醇明显增高；
④以并发症为主就诊者，如心衰、脑卒中、病理性骨折、精神症状或肺部感染等，年龄较大， Cushing 综合征易被忽略；
⑤周期性或间歇性：机制不清病因难明，一部分病例可能为垂体性或异 ACTH性。
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（责任编辑：xll）
