执业西药师

第二节 一般杂质的检查方法

《中国药典》在附录中收载了一般杂质的检查方法。一般杂质的检查几乎都用对照品比较法

1. 氯化物检查法 检查药物中的Cl- 比浊度法

(1)原理

Cl- + Ag+ = AgCl ↓

(2)所用试剂：稀硝酸、硝酸银试液、标准氯化钠溶液

加稀硝酸的作用：

①避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成而干扰检查;

②加速AgCl沉淀的生成并产生较好的乳浊。

为了避免光线使单质银析出，在观察前应在暗处放置5分钟。由于氯化银是白色沉淀，比较适应将比色管置于黑色背景下，从上方向下观察，可以增加液层厚度。

2. 硫酸盐检查法：检查药物中的SO42- 比浊度法

(白色沉淀，需在黑色背景上观察)

加稀盐酸目的：防止碳酸钡或磷酸钡等沉淀生成。使溶液的pH约为1为宜，若酸度过高，可使硫酸钡溶解度增大，灵敏度下降。

例，检查硫酸盐时加入氯化钡的溶液浓度为

A 10% B 15% C 20% D 25% E 30%

3. 铁盐检查法( Fe3+; Fe2+ ) 属于比色法

《中国药典》采用硫氰酸盐法(SCN-)检查铁盐

Fe3+ + 6SCN- [Fe{SCN}6]3-红色

(1)硫氰酸盐(铵)作用：显色剂，与Fe3+生成红色[Fe(SCN)6]3-。

(2)稀盐酸的作用：防止Fe3+水解。

(3)过硫酸铵[ (NH4)2S2O8]的作用：为氧化剂，氧化Fe2+成Fe3+。

(4)需加入过量的硫氰酸铵溶液 原因：Fe3+与SCN-的显色反应为可逆反应

4. 重金属检查法

定义：在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠(S2-)作用显色的金属杂质，以铅为代表。

中国药典(2010年版)收载有三种方法：

第一法：硫代乙酰胺法; 第二法：炽灼后的硫代乙酰胺法

第三法：硫化钠法;

(1) 重金属检查第一法：即硫代乙酰胺法，适用于溶于水、稀酸或乙醇的药物，是最常用的方法 比色法

H2S + Pb2+ → PbS↓

在pH 3 ~ 3.5时，硫化铅的沉淀较完全。采用醋酸盐缓冲液(pH 3.5)维持酸度。若酸度过大，重金属离子与硫化氢呈色变浅，酸度太大甚至不显色。

(2)第二法 将供试品炽灼破坏后检查或取炽灼残渣项下遗留的残渣进行检查的方法。

①适于：难溶于水或乙醇、能与重金属离子形成稳定配位化合物而干扰检查的有机药物

②原理：炽灼除去药物干扰，残渣经处理后同第一法检查，比色法。

③炽灼破坏药物的温度为：500 ~ 600 ℃。

(3)第三法 硫化钠法

磺胺类、巴比妥类药物难溶于稀酸，但溶于碱性水溶液， 按第三法检查重金属。原理：在氢氧化钠溶液中，硫化钠与重金属离子反应而呈色。比色法。

例，药物中的重金属杂质是指

A 在实验条件下耐高温的金属 B 在实验条件下能使蛋白质变性的金属

C 在实验条件下能与金属配位剂反应的金属 D 在实验条件下比重大于5的金属

E 在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属

5. 砷盐检查法(限量检查法)

《中国药典》采用 ①古蔡氏法 ②二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-DDC法

①古蔡法：金属锌与酸作用产生新生态的氢，氢与药物中微量砷盐反应，生成砷化氢气体，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液同法所得砷斑比较，来判断砷盐含量

所用试剂：金属锌、盐酸、KI试液、酸性氯化亚锡(SnCl2)试液、溴化汞试纸、醋酸铅棉花

应注意：

金属锌粒2 g与盐酸的作用：生成新生态的氢(活泼性氢)

加KI和酸性SnCl2试液：将五价砷还原为三价砷，可加快砷盐被新生态氢还原为砷化氢的反应速度。

溴化汞试纸的作用：与砷化氢形成呈色的砷斑。

加醋酸铅棉花：吸收H2S，消除锌粒或供试品中含有的硫化物所产生硫化氢气体的干扰。

最佳条件：标准砷斑用2ml标准砷溶液(相当于2g As)制备。

② 二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag - DDC法)

原理：产生砷化氢以前和古蔡氏法一样。

砷化氢与Ag - DDC吡啶溶液作用，使Ag -DDC中的银还原为红色胶态银。

6. 干燥失重测定法：主要检查药物中的水份，也包括其他挥发性物质如残留有机溶剂等。

(1)常压恒温干燥法：一般105℃。 如含有结晶水，硫酸奎尼丁，要求在120°干燥至恒重。

干燥至 “恒重”的第二次及以后各次称重间隔为1h。

(2)常压室温干燥法

放入有干燥剂的干燥器内，吸收供试品水分。

适用于受热易分解的药物：氯化铵、苯佐卡因、硝酸异山梨酯、马来酸麦角新碱

常用干燥剂：硅胶、浓硫酸、五氧化二磷

(3)减压恒温干燥法：适用于熔点低，受热不稳定但能耐受一定温度或水分难赶除的药物。肾上腺素、地高辛

(4)减压室温干燥法：适用于熔点低，或不能加热的样品，如布洛芬，前列地尔

(5)热重分析法 (TGA)

热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种技术。

适用于结晶水的测定、贵重药物或空气中易氧化药物干燥失重的测定。

7. 炽灼残渣检查法：检查有机物中混入的各种无机杂质(如金属的氧化物或盐等)

属于直接挥发重量法。

样品炭化后 + H2SO4湿润 →700～800℃炽灼至恒重→称重

若炽灼残渣需留作重金属检查时，则改在500～600℃炽灼至恒重

8. 易炭化物检查法

检查药物中遇硫酸易炭化或易被氧化而呈色的微量有机杂质。

方法： H2SO4炭化后与标准比色液比较(或与对照液比较法)

9. 残留溶剂测定法

定义：药物中的残留溶剂是指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全除去的有机溶剂。

(一)分类

根据有机溶剂的毒性，国际统一将残留溶剂分四类

第一类溶剂为应该避免使用的溶剂，一般为致癌物或危害环境的物质，共有5种：

苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、 1,1-二氯乙烯、 1,1,1-三氯乙烷。

第二类溶剂：应限制使用的溶剂，一般具有非基因毒性，不可逆或可逆毒性。共有27种 ，常见的有：甲苯、甲醇、三氯甲烷、二氯甲烷、正己烷、乙腈。

第三类溶剂：毒性低，对人体危害较小的溶剂

常见的有：丙酮、乙醇、乙醚、乙酸乙酯

第四类溶剂：目前尚无足够毒理学资料的溶剂

常见的有：石油醚、异丙醚

(二)溶剂残留量测定方法 各国药典均采用气相色谱法检查残留溶剂。

进样方法：顶空进样、溶液直接进样

检测器：一般使用氢火焰离子化检测器，对于卤代的溶剂如三氯甲烷，也可以使用电子捕获检测器。

10. 溶液颜色检查法：控制药物中有色杂质含量方法，采用三种方法检查

第一法：与标准比色液比较法

第二法：可见分光光度法

第三法：色差计法：当目视法不易比较时，可采用该法比较

11. 澄清度检查法 比浊度法

检查药物中的微量不溶性杂质，注射剂的原料药应作此项检查。

第三节 特殊杂质的检查

知识点一、杂质检查项目与限度

1.确定药品中杂质检查项目的原则

①对于表观含量在0.1%及以上的杂质及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，应予定性或确证其结构。

②共存的异构体和抗生素组分一般不作为杂质检查项目，作为共存物质。

③残留溶剂，根据生产工艺中所用的有机溶剂及残留情况，确定检查项目。

2.质量标准中杂质限度的制定

新药的杂质限量是在一系列的药理毒理及临床研究来验证该药品的安全有效性基础上进行的。

二、杂质检查方法

有机杂质检测一般多采用HPLC、有时也多用TLC、GC等其他方法。

特定杂质中的未知杂质的定量可用主成分自身对照法进行计算。

习题：

(单选)1.热重分析法是测量

A 物质的质量与温度关系的方法

B 物质的熔点与温度关系的方法

C 物质的旋光度与温度关系的方法

D 物质的质量与时间关系的方法

E 物质的熔点与时间关系的方法

2.药物残留溶剂测定法中，按国际统一划分，苯属于

A 第一类溶剂 B 第二类溶剂 C 第三类溶剂

D 第四类溶剂 E 第零类溶剂

(多选)3.重金属检查常用的显色剂是

A 硫酸钠 B 亚硫酸钠 C 硫化钠

D硫化铵 E硫代乙酰胺

(B型题)

A 不溶性杂质 B 遇硫酸易炭化的杂质

C 水分及其他挥发性杂质 D 有色杂质

E 硫酸盐杂质

以下检查的杂质是

4.易炭化杂质检查法

5.干燥失重测定法

6.澄清度检查法

7.溶液颜色检查法

(X型题)8.杂质限量常用的表示方法有

A mg B ng C mol/L D 百万分之几 E 百分之几

答案： A A CE BCAD DE

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